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托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎患者临床研究

2024-03-18 228 上传者：管理员

摘要：目的观察托法替布片联合羟氯喹片治疗难治性类风湿关节炎患者的临床疗效及安全性。方法将难治性类风湿关节炎患者随机分为对照组和试验组。对照组给予柳氮磺吡啶肠溶片每次1.0 g,每天3次，口服+甲氨蝶呤片每次10 mg,每周1次，口服+羟氯喹片每次0.2 g,每天2次，口服；试验组在对照组治疗的基础上，联合口服枸橼酸托法替布片每次5 mg,每天2次。2组患者均治疗6个月。比较2组患者的临床疗效、疾病活动度、关节疼痛程度、类风湿因子(RF),以及药物不良反应的发生情况。结果试验组入组80例，脱落4例，最终有76例纳入统计分析；对照组入组80例，脱落8例，最终有72例纳入统计分析。治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为54.05%(40例/76例)和16.22%(12例/72例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组和对照组的疾病活动评分28关节指数评分分别为(2.69±0.73)和(3.32±0.84)分，视觉模拟量表评分分别为(2.72±0.71)和(3.31±0.68)分，RF分别为(184.61±32.14)和(201.32±30.73)U•mL-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组的药物不良反应主要有胃肠道反应、轻度肝损伤、血压升高，对照组的药物不良反应主要有胃肠道反应、轻度肝损伤。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为19.74%和29.17%,在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。结论托法替布片联合羟氯喹片治疗难治性类风湿关节炎患者的临床疗效确切，其能显著降低患者的病情活动度，缓解关节疼痛，且不增加药物反应的发生率。

关键词：
临床疗效
托法替布片
疾病活动度
羟氯喹片
难治性类风湿关节炎
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难治性类风湿关节炎是指经改变病情的慢作用药(disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs)治疗6个月或生物制剂维持治疗3个月后，疾病活动评分28关节指数(disease activity score 28-joint count, DAS28)仍处于中、高度水平的类风湿关节炎，其骨质破坏程度严重，关节畸形率及残疾的发病风险高[1,2]。根据美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)发布的1987年类风湿关节炎治疗指南，过去的临床实践中尝试用抗疟药、免疫抑制药和抗炎药(单一或联合使用)来增强治疗难治性类风湿关节炎的效果，且已取得了一定的临床效益。然而，停药后，DAS28评分波动明显，整体疗效远未达到临床预期[3,4]。托法替布是一种新型小分子Janus激酶(janus kinase, JAK)抑制药，有助于降低并稳定难治性类风湿关节炎患者的病情活动度，提高临床疗效[5]。本研究旨在观察托法替布片联合羟氯喹片治疗难治性类风湿关节炎患者的临床疗效及安全性。

1、材料与方法

1研究设计

本研究按前瞻性、随机、开放、对照、单中心临床试验研究方法设计。

2病例选择

选择2020年1月至2021年12月衡水市哈励逊国际和平医院收治的难治性类风湿关节炎患者为研究对象。本研究经衡水市哈励逊国际和平医院医学伦理委员会批准(伦理批号：2020-1-034)。所有患者均签署知情同意书。

诊断和入选标准符合ACR/欧洲风湿病联盟(European league against rheumatism, EULAR)2010版类风湿关节炎指南中关于类风湿关节炎的诊断标准[6]。DMARDs治疗时间≥6个月，DAS28评分为中、高活动度，年龄>18岁。

排除标准 ①合并严重肝功能受损(肝酶升高>3倍正常上限)或肝炎病史者；②中、重度贫血[血红蛋白(hemoglobin, Hb)<9 g·dL-1]者；③结核菌感染及带状疱疹病毒感染者；④有恶性肿瘤病史者；⑤哺乳期、妊娠期女性或备孕女性及男性者；⑥精神病史或意识障碍者；⑦合并狼疮肾炎、干燥症等其他免疫疾病者；⑧关节手术史者。

3药品、试剂和仪器

枸橼酸托法替布片，规格：每片5 mg,批号：190602,批准文号：国药准字H20203348,南京正大天晴制药有限公司生产；硫酸羟氯喹片，规格：每片0.2 g,批号：191263,批准文号：国药准字H19990264,上海上药中西制药有限公司生产；柳氮磺吡啶肠溶片，规格：每片0.25 g,批号：09190504,09221108,批准文号：国药准字H31020557,上海信谊天平药业有限公司生产；甲氨蝶呤片，规格：每片：2.5 mg,批号：036210909,2154481,批准文号：国药准字H31020644,上海上药信谊药厂有限公司生产。C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)试剂盒，瑞士F. Hoffmann-La Roche Ltd生产；肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)试剂盒、可溶性髓样细胞触发受体-1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1,sTREM-1)试剂盒，均由美国R&D Systems, Inc生产；葡萄糖-6-磷酸异构酶(glucose-6-phosphate isomerase, GPI)试剂盒，英国Abcam plc生产；类风湿因子(rheumatoid factor, RF)试剂盒，德国EUROIMMUN AG生产。

Monitor-100血沉分析仪，意大利Vital Scientific公司产品。

4分组与治疗方法

将难治性类风湿关节患者按随机数表法分为对照组和试验组。2组患者均给予口服柳氮磺吡啶肠溶片每次1.0 g,每天2次，同期口服甲氨蝶呤片每次10 mg,每周1次。在此基础上，对照组联合口服羟氯喹片每次0.2 g,每天2次；试验组在对照组治疗的基础上，联合口服枸橼酸托法替布片每次5 mg,每天2次。2组患者均治疗6个月。

5观察指标及疗效评价

于治疗前和治疗后，用DAS28评估2组患者的疾病活动度，总分值2～10分，分为缓解(DAS28≤2.6分)、低活动度(2.6分<DAS28<3.2分)、中活动度(3.2分≤DAS28≤5.1分)和高活动度(>5.1分)[7]。于治疗前和治疗6个月后，用硬皮病临床试验协会手功能和残疾健康评估问卷(Scleroderma Cli-nical Trials Consortium Health Assessment questionnaire for hand function and disability in scleroderma, SHARP)评分判定2组患者手和腕部的27个部位骨破坏情况，包括骨侵蚀(无骨侵蚀为0分、广泛骨侵蚀及丢失为5分、介于两者之间为2～4分)和关节腔变窄(无狭窄为0分、局部狭窄为1分、弥漫狭窄但面积<50%为2分、弥漫狭窄且面积≥50%为3分、强直性为4分)[8]。于治疗前和治疗6个月后，用视觉模拟评分(visual analog scale, VAS)法评估2组患者晨起关节的疼痛程度，VAS总分值0～10分，得分越高表示疼痛程度越严重。

于治疗前和治疗6个月后，清晨空腹采集2组患者肘静脉血3 mL,以4 000 r·min-1离心12 min,取上清液，用ELISA法检测CRP、TNF-α、sTREM-1和GPI水平，用血沉分析仪检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR),用散射免疫法检测RF水平。观察并记录2组患者治疗期间药物不良反应的发生情况。

于治疗6个月后，用ACR20、ACR50、ACR70评价治疗有效性。ACR20:治疗后，关节肿胀及触痛个数的改善幅度≥20%,且下述5项参数中≥3项的改善幅度≥20%,分别为患者对疼痛的自我评价、患者对目前残疾总体状况的自我评价、医师对患者总体状况的评分、健康评估问卷(health assessment questionnaire, HAQ)评分、急性期反应物水平(ESR、CRP)。ACR50、ACR70的评估方法同ACR20,治疗后指标的改善程度依次为50%和70%[9]。总有效率以ACR50计。

6统计学处理

用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料用

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用构成比或率(%)表示，比较用卡方检验。

2、结果

1一般资料

本研究一共筛选254例，入组160例，其中，对照组80例、试验组80例。试验组因个人原因脱落4例，最终有76例纳入统计分析；对照组因个人原因脱落8例，最终有72例纳入统计分析。2组患者的性别、年龄、体质量、体质量指数、心率、血压、疾病活动度比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者炎性指标、病情活动度及疼痛评分的比较

治疗后，2组患者的CRP、ESR、RF、TNF-α、DAS28评分、sTREM-1、GPI及VAS评分均显著降低，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05);试验组治疗前后SHARP评分比较，在统计学上差异无统计学意义(P>0.05);对照组治疗后的SHARP评分较治疗前显著升高(P<0.05)。结果见表2。

表1 2组患者的一般资料比较

表2 2组患者炎性指标、病情活动度及疼痛评分的比较

3 2组患者的临床疗效评价

治疗后，试验组和对照组的总有效率分别为54.05%(40例/76例)和16.22%(12例/72例),在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 2组患者的临床疗效比较(n,%)

4安全性评价

治疗期间，试验组发生的药物不良反应有胃肠道反应11例、轻度肝损伤3例(口服保肝药后肝功能指标恢复正常)、血压升高1例；对照组发生的药物不良反应有胃肠道反应17例、轻度肝损伤4例。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为19.74%(15例/76例)和29.17%(21例/72例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

3、讨论

难治性类风湿关节炎是免疫性关节炎症，发病率高且病理机制复杂，随着病情进展可诱发骨质损伤、关节畸形，甚至残疾，给患者日常生活造成严重的影响[10]。现阶段，国内及国际研究报道中尚无针对性治愈难治性类风湿关节炎的疗法，因此改善患者关节疼痛症状，控制疾病活动度并维持在较低水平，成为临床治疗的首要目标[11]。目前，免疫抑制药+抗疟药+抗炎药、生物制剂、JAK抑制药及手术是难治性类风湿关节炎的主要治疗方案，但均存在一定的局限性[12]。

罗寰等[13]研究报道，托法替布联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿性关节，ACR50为55.0%,与本研究54.05%相近。张娟等[14]研究认为，在难治性类风湿关节炎中，免疫系统出现过度活跃和异常的炎症反应是介导关节炎发生和持续的关键。托法替布作为一种JAK抑制药，具有抑制JAK1、JAK3的作用，可通过对免疫细胞的信号传导途径进行调节，发挥抑制类风湿关节炎的作用，联合羟氯喹后强化协同抗炎效果，从而降低病情活动度，降低疼痛反应[15]。此外，MORI等[16]研究验证了托法替布与托珠单抗治疗难治性活动性类风湿性关节炎的效果，结果显示，托法替布在DMARDs初治患者中可维持12个月缓解，且在既往甲氨蝶呤治疗失败的患者中，应用托法替布的临床疾病活动指数85%缓解率为3.88%(95%置信区间为1.87%～8.03%),略低于本研究中的ACR70(21.62%),分析其原因可能与本研究中的联合用药方案有关，联合羟氯喹后进一步强化了抗风湿效果。另有研究发现，难治性类风湿关节炎因病程迁延时间长且病情严重程度高，手、腕关节多存在骨质损伤，且随着DAS28活动度增加，骨侵蚀程度愈加严重[17]。

本研究提示：托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎更有助于降低患者的病情活动度，缓解关节疼痛，调节机体炎症反应，减轻骨质侵蚀。

参考文献:

[4]谢文慧,张卓莉.羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床研究现状[J].中国临床药理学杂志,2019,35(23):3134-3137.

[5]王银娥.枸橼酸托法替布联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎的效果[J].中国老年学杂志,2023,43(6):1366-1368.

[8]邹耀威,连舒燕,陈楚涛,等.类风湿关节炎患者功能受限特征及相关因素分析[J].中华内科杂志,2022,61(2):193-199.

[11]袁佳仪,李锦,范列英.类风湿关节炎新型标志物临床应用与展望[J].中华检验医学杂志,2022,45(9):886-890.

[13]罗寰,张霞,冯娅娆,等.托法替布与益赛普分别联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎的疗效及安全性分析[J].天津医药,2022,50(8):883-887.

[14]张娟,余雅坤,田晶晶,等.托法替布治疗难治性类风湿关节炎的分析[J].实用医学杂志,2022,38(8):1006-1011.

[15]汪珊,查旭雯,阮圣霆,等.托法替布联合来氟米特治疗类风湿关节炎疗效及对血清Janus激酶/信号转导和转录激活因子信号通路相关蛋白和基质金属蛋白酶水平的影响[J].中华风湿病学杂志,2022,26(11):737-744.

[17]张立藩,李敏,孙兴,等.托法替布治疗类风湿关节炎的疗效预测因素研究[J].中国新药杂志,2023,32(8):835-839.

基金资助:衡水市科技计划基金资助项目(2020014069Z);

文章来源:王明杰,徐风金,张艳等.托法替布联合羟氯喹治疗难治性类风湿关节炎患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(05):663-667.