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类风湿关节炎校正FRAX在老年2型糖尿病中的干预阈值

2024-06-13 69 上传者：管理员

摘要：目的通过使用类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)校正FRAX在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者中的干预阈值，验证其预测价值。方法选取2023年1～5月在某三甲医院就诊并住院的T2DM患者324例，分为OP组和非OP组，收集其一般临床资料和骨密度，将FRAX中的RA选项替换为T2DM进行评分。比较组间一般临床资料及校正后的FRAX评分差异。RA校正后FRAX的预测能力可通过Logistic回归模型及ROC曲线进行分析，通过灵敏度和特异度确定其干预阈值。选择2023年6～7月就诊的T2DM患者93例验证其临床应用价值。结果 OP组女性比例、年龄较高、糖尿病病程较长、有既往骨折史、使用糖皮质激素及校正MOFP、校正HFP均高于非OP组；体重、BMI均低于非OP组(P<0.05)。验证组骨折患者女性比例、年龄、糖尿病病程、BMI、校正MOFP、校正HFP人数高于未骨折患者(P均<0.05)。结论校正FRAX-MOFP≥6%或校正FRAX-HFP≥3%作为干预阈值有较好的准确性，RA校正FRAX可提高对桂西地区T2DM患者骨折风险评估概率。

关键词：
2型糖尿病
FRAX
类风湿关节炎
骨折风险
骨质疏松
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糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组由胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素反应不足，以血糖增高为主要特征的慢性代谢性疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)占DM类型的90%以上[1]。骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨密度减少、骨组织结构退变、骨脆性增加致易骨折的一种增龄性疾病[2]。1948年国外研究人员发现骨量丢失与糖尿病相关，首次提出了糖尿病骨减少(diabetes osteopenia, DOP)的概念[3]。高血糖状态的持续会导致血管、神经等功能出现障碍进而引起骨代谢紊乱，当骨吸收持续大于骨形成时就容易形成DOP。糖尿病其他并发症如低血糖，亦会增加跌倒风险，导致脆性骨折的发生。因此，对糖尿病患者进行早期识别并采取相应的干预措施，可延缓疾病进程，有效减少相关脆性骨折事件的发生。

目前各国广泛使用双能X线吸收法(dual energy X- ray absorptiometry, DXA)作为评估骨密度(bone mineral density, BMD)的金标准，但其对骨折风险的敏感度较低[4]。国外研究显示，T2DM患者的骨折风险明显高于非T2DM患者，这种风险与BMD高低相关性不高[5]。单纯用BMD并不能准确估计脆性骨折发生风险，绝经后骨量减少女性骨密度值通常不低于指南推荐的干预阈值，却是骨质疏松性骨折的高发人群[6]。

骨折风险预测简易工具(fracture risk assessment tool, FRAX)是WHO推荐使用的骨折风险评估工具，常被用来计算40～90岁人群未来10年的髋部骨折概率(10-year hip fractures probability, HFP)及主要骨质疏松性骨折概率(major osteoporotic fractures probability, MOFP)。FRAX作为预测个人骨折危险的工具在临床上被广泛接受，多年临床实践证实，使用FRAX确实比单独的BMD值能更好地预测患者脆性骨折风险。近年来，对血糖与骨骼关联的研究层出不穷，FRAX的不足之处也逐渐凸显，即其可能低估了DM患者的脆性骨折风险。早有研究发现，FRAX中类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)与T2DM有等价效应，因此有专家提出在FRAX已有的骨折危险因素中选择RA作为T2DM的等效变量(即以RA校正FRAX),RA校正后的FRAX可显著提升对T2DM患者的脆性骨折预测能力[7]。

目前国内缺乏对RA校正FRAX的干预阈值研究，因此，本研究通过探讨并确定RA校正FRAX在桂西地区T2DM的干预阈值，为校正FRAX干预阈值在其他地区的应用推广提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

选择2023年1～5月在广西某三甲医院就诊并住院的324例T2DM患者。纳入标准：(1)符合WHO制定的2型糖尿病诊断标准；(2)60岁≤年龄≤90岁；(3)对本研究知情并同意。排除标准：(1)有严重干扰骨代谢疾病者；(2)服用抗骨质疏松或影响骨代谢药物者；(3)合并恶性肿瘤；(4)合并妊娠。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料：

以FRAX系统列出的风险因素为主，包括年龄、性别、民族、身高、体重、既往骨折史、父母髋部骨折史、吸烟、糖皮质激素使用史、类风湿性关节炎病史、饮酒史、其他继发性骨质疏松病史及糖尿病病程。

1.2.2骨密度测量：

采用OsteoSys公司PRIMUS骨密度仪测定腰椎、股骨颈BMD。依据指南对OP的诊断标准，将324例患者分为OP组和非OP组。

1.2.3校正FRAX得分：

登录FRAX网站(http: //www.sheffield.ac.Uk/FRAX/tool.jsp),选择中国模式，输入相关危险因素，勾选RA选项，使用T2DM代替RA,计算患者的MOFP及HFP。

1.2.4确定校正FRAX干预阈值：

绘制校正后MOFP及HFP的受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，记录ROC曲线下面积(areas under the curve, AUC)。确定校正后FRAX对T2DM骨质疏松的灵敏度和特异度，假定本研究的最佳干预阈值为灵敏度和特异度曲线交汇点。

1.2.5验证校正FRAX干预阈值：

选择2023年6～7月在同一医院就诊的93例T2DM患者，分为骨折组与非骨折组。登录FRAX,计算每位患者校正后的MOFP及HFP,验证校正后的FRAX在T2DM中的最佳干预阈值。本研究以此次骨折发生前为干预节点，故此次骨折不计入既往骨折史。

1.3统计学处理

采用SPSS 26.0进行统计分析。多因素分析使用Logistic回归模型。对符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数及四分位数范围M(P25,P75)表示，计数资料以n(%)表示；采用t检验、U检验以及卡方检验进行组间比较。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 OP组与非OP组一般临床资料比较

OP组女性比例、年龄较高、糖尿病病程较长、有既往骨折史、使用糖皮质激素及校正FRAX-MOFP、校正FRAX-HFP均高于非OP组；体重、BMI均低于非OP组，差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 OP组与非OP组一般临床资料比较

2.2 Logistic回归分析及ROC曲线

将单因素分析中有统计意义的变量(年龄、性别、糖尿病病程、体重、BMI、既往骨折史、糖皮质激素使用史、校正FRAX-MOFP、校正FRAX-HFP)作为自变量，以是否患有OP作为因变量，纳入单因素Logistic回归模型中。回归分析结果显示，年龄、糖尿病病程、既往骨折史是OP风险增高的危险因素，校正MOFP、校正HFP为T2DM患者OP的独立危险因素，差异具有统计学意义(P均<0.05),见表2。校正FRAX-MOFP(AUC:0.993,95%CI:0.987,0.999)、校正FRAX-HFP(AUC:0.980,95%CI:0.966,0.993),差异有统计学意义(P均<0.05),见图1。

表2 T2DM相关因素的Logistic回归分析

图1校正FRAX-MOFP、HFP的ROC曲线

2.3校正FRAX的干预阈值

本研究中的324例DM患者校正MOFP范围为1.1%～26%,校正HFP范围为0.1%～18%,为方便计算，使校正MOFP的干预阈值为2%～26%,校正HFP的干预阈值为1%～18%,区间均为1%。基于以上数值，比较不同干预阈值对OP的灵敏度和特异度，本研究假定灵敏度和特异度交点为最佳干预阈值，数据显示6%、3%分别为校正MOFP和校正HFP的最佳干预阈值(图2)。

以诊断为骨质疏松症为骨折高危人群的临床标准，计算RA校正FRAX新干预阈值预测骨折高危人群的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、Kappa值。结果显示，RA校正FRAX中以PMOF≥6%或HFP≥3%为干预阈值时诊断灵敏度为0.825,特异度为0.687,阳性预测值为0.749,阴性预测值0.757,一致性分析Kappa值为0.792,显示出较好的灵敏度及中等偏上的一致性。

图2校正FRAX的干预阈值

2.4验证组骨折、未骨折患者临床特征比较

骨折组在女性比例、BMI、年龄、糖尿病病程等方面差异有统计学意义，校正MOFP、校正HFP、校正MOFP≥6%或校正HFP≥3%人数多过未骨折组(P<0.05),见表3。

表3验证组骨折和未骨折T2DM患者临床特征比较

3、讨论

骨质疏松症已被视为糖尿病的慢性并发症之一。以往认为T2DM和OP是两种相互独立的疾病，但目前大量研究表明二者发病机制相似。虽然目前对T2DM并发脆性骨折的发病潜在机制仍未清晰，但流行病学研究显示T2DM患者具有更高的脆性骨折发生率[8]。国内外研究证明，在相似BMD下，T2DM患者的骨折风险高于非T2DM患者，这种高骨折风险独立于BMD之外[9]。因此，有必要探索一种高效且灵敏的方法筛查、防治高危人群。

WHO推荐的FRAX综合年龄、既往骨折史、父母髋部骨折史等相关临床危险因素计算个体未来的骨折风险，其预测效能比起单纯的依靠BMD粗略判断骨折风险更高，能有效地识别高危人群，助力精准干预，节约医疗资源，减轻社会和医疗经济压力。不足之处在于，FRAX风险评估因素并没有纳入DM这一重要危险因素。鉴于此，Schacter等[7]和Leslie等[10]提出了一些改善FRAX预测T2DM骨折风险的建议，如将RA等效替换为T2DM、增加腰椎TBS数值、降低0.5SD的股骨颈T值或将年龄增加10岁。Giangregorio等[11]采用FRAX计算3518例DM患者与36085例非DM患者未来骨折概率，结果显示DM组MOFP为(11.1±7.2)%,HFP为(2.9±4.4)%,校正多个因素包括BMD后，发现DM会使患者MOFP风险增加61%,HFP风险增加59%。一些研究显示，RA校正可提高FRAX评分对T2DM患者骨折风险预测的灵敏度，我国专家共识也建议使用此方法对DM患者进行骨折风险评估[12]。

由于缺乏国内流行病学数据，我国骨质疏松症指南仍建议采用国际通用的干预阈值，即当患者的MOFP≥20%或HFP≥3%时为骨折高危患者，未考虑不同人群和疾病的影响。考虑到绝经后女性雌激素的大幅下降是OP的独立危险因素，Liu等[13]以MOFP≥4.95%或HFP≥0.95%为此人群干预阈值，结果显示FRAX灵敏度明显提高。Wen等[14]研究结果显示RA校正的FRAX可更为有效地预测T2DM患者HFP。由于不同地域以及医疗水平的差异，校正FRAX应用于不同地区前需进一步探讨更适合的干预阈值。

对验证组93例患者基本资料分析显示，性别、民族在骨折与非骨折组间比较差异无统计学意义，可能与本组纳入的研究对象过少有关。体重是骨密度的保护因素，低体重指数人群脂肪组织含量较低易发骨质疏松[15]。有研究发现糖尿病病程超过10年的患者骨折的风险较高，胰岛素使用时间长短与骨折风险高低有关[16]。低BMI、长糖尿病史是骨折的危险因素，与既往研究结果相似，验证组结果显示校正MOFP≥6%或校正HFP≥3%灵敏度明显提高，可实际应用于临床。

BMD检测是评估骨质疏松程度的一种常见方法，但它只能反映骨骼的一部分情况。事实上，骨骼的强度不仅仅取决于BMD,还与骨质量密切相关。骨质量包括BMD以外的其他因素，如骨的微结构、矿化程度以及骨的形状和大小等。BMD只能解释骨强度的大约70%,而余下的30%是由其他因素决定的。因此，即使某人的骨密度处于相对正常的范围内，其骨骼仍可能相对脆弱，容易发生骨折。FRAX是基于一系列临床因素来评估患者未来10年的骨折风险，临床评估骨折风险时通常会考虑过去几年的BMD,而不仅仅是最近几个月的数值，而精准收集过去几年的BMD显然是不现实的。FRAX主要用于无脆性骨折史的低骨量患者是否抗骨松治疗干预的判断，对于有脆性骨折史的患者，特别是已经发生过髋部、脊椎等主要骨折的患者，FRAX慎用。总体而言，FRAX工具有效性是肯定的，但临床应用需要谨慎考虑患者的个体差异和病史，特别是对于已经有脆性骨折史的患者，需要综合多方面的信息做出治疗决策。

本研究用T2DM代替RA校正FRAX评分，数据显示OP组校正MOFP、校正HFP比例均高于非OP组，Logistic回归分析显示校正MOFP及HFP均为OP的独立危险因素，校正FRAX可作为预测骨质疏松性骨折的有效指标，增加对高危人群的识别效率，校正MOFP及HFP的干预阈值值得进一步推广。不足之处在于，本研究仅通过对桂西地区的临床数据进行分析验证，验证组样本量较小，下一步需要长时间、大样本的前瞻性随访予以验证，以期推广到其他地区。

参考文献:

[1]《中国老年2型糖尿病防治临床指南》编写组.中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中国糖尿病杂志,2022,30(1):2-51.

[2]夏维波,章振林,林华,等.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J].中国骨质疏松杂志,2019,25(3):281-309.

[6]高鹏,邵晋康.2型糖尿病骨折风险评价的研究进展[J].中国实用内科杂志,2023,43(5):424-429.

基金资助:广西科技计划项目(2021AC19182);右江民族医学院高层次人才项目(yy2020bsky048);

文章来源:李秀秀,麻新灵,黎依技,等.类风湿关节炎校正FRAX在老年2型糖尿病中的干预阈值[J].中国骨质疏松杂志,2024,30(06):842-846.