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苗药金乌健骨方治疗类风湿关节炎的研究进展

2021-04-30 509 上传者：管理员

关键词：
中医药
类风湿关节炎
金乌健骨方
骨关节
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类风湿关节炎(RA)是一种常见的以关节滑膜炎症为主要病理改变的慢性自身免疫性疾病。RA是由于关节腔内成纤维样滑膜侵袭并伴有血管翳新生，致使软骨与骨组织被破坏[1]。目前西医治疗RA主要应用糖皮质激素、缓解病情抗风湿药(DMARDs)、生物制剂等控制炎症反应和调节免疫功能，但存在药物不良反应大、价格昂贵等缺点[2]。

苗药金乌健骨方(现改名脊蛇袪湿胶囊)君药为金毛狗脊，具有千年健补肝肾、强筋骨、祛风除湿等功效，臣药为黑骨藤、青风藤、乌梢蛇等，具有祛风通络止痛、强筋健骨等功效，佐药为三七、姜黄等，具有活血化瘀止痛，使药为白芍，具有滋阴养血、缓急止痛的功效，全方具有补肾活血、祛风除湿、通络止痛之功效。临床研究显示金乌健骨方在改善RA患者症状、降低DMARDs药物如甲氨蝶呤等的毒副作用方面有良好的效果[3,4]。

1、金乌健骨方防治RA的基础研究

在基础研究方面，金乌健骨方从减少RA滑膜细胞炎症因子分泌、抑制成纤维样滑膜细胞增殖和促进其凋亡、调控成纤维样滑膜细胞自噬水平等方面发挥对RA的治疗作用。

1.1减少RA滑膜细胞致炎因子分泌

炎症细胞因子的过度表达是RA滑膜炎症持续存在的重要因素，进一步加重软骨、骨组织破坏，引起关节功能障碍甚至关节畸形，多种致炎因子如白细胞介素(IL)-17、IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等参与RA滑膜炎症反应[5,6]。IL-17在RA患者关节滑液中大量表达且具有强力的致炎作用，可作为判断RA疾病活动度的依据[7],当IL-17与IL-17受体(IL-17R)结合后，又进一步刺激细胞释放IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子，加重免疫炎症反应。RA患者疾病活动度越强，关节滑液和血清中的IL-1、TNF-α也随之增加，IL-6通过放大IL-1β、TNF-α炎症效应，激活NF-κβ信号通路并增加破骨细胞生成因子表达，参与滑膜炎症和骨关节破坏，特异性阻断IL-6分泌可改善骨破坏和降低炎症反应[8,9,10]。IL-8通过促进血管翳生成、发挥致炎作用参与RA发病，在RA患者血清中呈高滴度表达[11]。研究发现采用金乌健骨方含药血清干预体外培养的RA手术患者关节滑膜细胞，可明显降低细胞培养上清液中IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α等炎性因子表达[12,13,14],提示在临床中金乌健骨方能有效缓解RA患者关节疼痛、减少晨僵时间、改善关节肿胀，可能与抑制IL-17和IL-17R的表达，从而抑制RA滑膜免疫炎症反应有关。IL-17/IL-23炎症轴对RA滑膜炎症的产生具有重要作用[15],IL-23通过激活JAK2/STAT3信号通路而诱导下游靶基因维甲酸相关孤核受体(ROR)γt表达，RORγt编码IL-17、IL-23等促炎因子的基因促进其产生，RORα的促炎作用机制与RORγt类似[16],金乌健骨方能够下调滑膜成纤维样细胞STAT3、RORα、RORγtmRNA的表达，对IL-17/IL-23炎症信号轴转录环节起阻断作用，从而减少促炎因子释放、缓解RA疾病进展[17]。

1.2抑制RA滑膜细胞增殖与自噬相关基因表达

RA成纤维样滑膜细胞(RA-FLS)是关节滑膜炎症的主要效应细胞，研究[18]表明RA-FLS的异常增殖和入侵是RA疾病发展的关键机制，抑制RA-FLS的异常增殖是阻止其侵蚀软骨和骨组织、缓解RA病情进展的重要手段。马武开等[19]使用金乌健骨方血清冻干粉干预培养的RA滑膜细胞，发现RA-FLS的抑制率和凋亡率均明显增加且与含药血清浓度呈正比，表明金乌健骨方治疗RA的机制可能是通过抑制RA-FLS增殖、促进滑膜细胞凋亡而实现。由核转录因子(NF)-κB信号通路介导的滑膜细胞增殖与凋亡失衡是RA病情加重的重要因素，抑制该通路能够在一定程度上缓解RA病情进展[20]。金乌健骨方能促进体外培养的RA患者FLS凋亡，下调NF-κBp65、IκB激酶(IKK)-α及IKK-β蛋白表达[21],可能通过阻断NF-κB信号通路达到改善RA患者临床症状、体征，延缓RA进程的目的。自噬在细胞生存、发育和维持细胞内稳态中发挥重要功能，最新研究表明RA-FLS自噬水平较高，抑制RA-FLS的自噬水平可起到延缓软骨破坏、缓解RA疾病进展的作用[22]。微管相关蛋白轻链(LC)3、酵母Atg6同系物(Beclin)-1在细胞自噬、胞吞和吞噬过程中发挥关键作用，RA-FLS高水平的自噬活性可形成自噬体并引发内质网应激反应从而上调Beclin-1和LC3表达[23],B细胞淋巴瘤(Bcl)-2通过与Beclin-1结合而抑制Beclin-1诱导自噬的能力，两种蛋白分离则激活自噬[24],金乌健骨方能显著下调LC3、Beclin-1mRNA和蛋白水平，同时明显提高Bcl-2mRNA表达[25],表明金乌健骨方可能通过抑制LC3、Beclin-1基因及蛋白合成和增加Bcl-2基因合成从而调控RA自噬，最终减轻RA滑膜增生、改善病情。

1.3下调CIA模型大鼠炎症因子表达

NF-κB信号通路除了介导RA-FLS增殖与凋亡，还通过刺激炎症因子释放进一步加重RA关节滑膜炎症与关节破坏[26]。研究发现金乌健骨方能降低NF-κB信号通路下游转录因子IL-17在胶原诱导性关节炎(CIA)模型大鼠血清中的表达，下调滑膜细胞NF-κB/P65、NF-κB/P50蛋白活性，从而起到抑制RA滑膜炎症、减少骨侵蚀的作用[27,28]。使用金乌健骨方灌服CIA模型大鼠，能降低TNF-α、IL-1、IL-1β等促炎因子表达，有效抑制关节组织水肿和骨质破坏，且与剂量成正相关[29,30,31]。金乌健骨方通过下调CIA大鼠细胞因子IL-17、IL-23的表达，抑制IL-17/IL-23炎症轴活性，达到减少RA滑膜炎症反应的目的[32]。

2、金乌健骨方治疗RA的临床研究

运用金乌健骨方治疗RA患者不但具有较好的临床疗效，在降低DMARDs毒副作用、改善骨代谢、提升生存质量等方面，也取得较好的效果。

马武开等[4]将46例对甲氨蝶呤耐药的RA患者随机分为两组，对照组服用逐渐增加剂量的甲氨蝶呤，治疗组同时口服甲氨蝶呤和金乌健骨汤，结果显示，与对照组相比，治疗组在联合使用金乌健骨方治疗后关节疼痛情况、炎性指标如血细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)等表达均明显下降，且总有效率更优。表明金乌健骨方能够增加对甲氨蝶呤耐药的RA患者的临床疗效，但是其具体的抗耐药机制需进一步研究。同时在另外一项研究中[3],将60例RA患者分为使用甲氨蝶呤+来氟米特的对照组和使用甲氨蝶呤+来氟米特+金乌健骨汤的治疗组，发现治疗组在改善临床症状、关节功能等方面具有更好的临床疗效，能明显降低由甲氨蝶呤和来氟米特引起的胃肠反应、白细胞减少、转氨酶升高等不良反应。采用金乌健骨汤联合DMARDs口服或中药外洗治疗RA患者，能取得较好的临床疗效，效果优于单使用西药治疗[33,34]。有学者[35]采用金乌健骨方治疗寒湿阻络型RA患者，可取得较好临床疗效，明显减轻RA患者炎症反应，也发现其具有降低甲氨蝶呤不良反应的能力。由于RA病情反复，对患者造成长期疾病困扰和心理上的压力，严重影响其生活质量，而在评价临床疗效的指标中也缺乏对患者主观感受、心理变化等的照顾，研究[36]发现金乌健骨方不仅有效缓解RA患者关节疼痛、减少晨僵时间及降低实验室炎性指标，还能改善患者生理功能、心理功能、健康认知等，有效提升患者生活质量，这对于探索中医治疗RA对患者生存质量的影响具有重要医学价值。RA患者常伴有以骨量减少为特征的骨代谢紊乱，其骨质疏松的发生率明显增加[37],金乌健骨方能有效降低RA患者血清中骨吸收标志物Ⅰ型胶原蛋白C末端交联肽(CTX)和增加骨形成标记物骨钙素(OC)、Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PⅠNP)的表达[38],可能通过刺激骨形成和抑制破骨细胞骨吸收改善骨代谢，从而发挥防治RA患者继发骨质疏松的作用。也有研究发现金乌健骨方可通过上调血清骨保护素(OPG)和下调NF-κB受体活化因子配体(RANKL)表达，能有效改善RA患者骨代谢，增加临床疗效[39]。

3、小结与展望

中医药防治RA以其不良反应少、标本兼顾等优点逐渐成为一种趋势[40]。金乌健骨方具有补肾活血、祛风除湿、通络止痛的作用，当前基础及临床对于金乌健骨方治疗RA的研究已取得较大进展。基础研究方面，研究者多通过体外培养RA-FLS或构建CIA模型大鼠，通过对炎症因子(IL-17、IL-1、IL-6等)、自噬相关基因(LC3、Beclin-1、Bcl-2等)、RA-FLS增殖与凋亡率等一系列数据的测定，得出金乌健骨方防治RA具有良好疗效的结论。在临床研究中，研究者发现金乌健骨方除了对RA有较好的临床疗效外，还具有降低DMARDs药物毒副作用、改善RA患者骨代谢、有效提升RA患者生存质量等作用，为研究金乌健骨方在治疗RA中发挥更多作用提供了新的思路。但是也存在样本量不足、研究周期较短等问题，同时其具体治疗机制需进一步深入研究。

目前金乌健骨方已取得良好的临床疗效，在基础研究中也对其治疗机制进行了一定程度的探讨，具备较好的临床及实验基础，如果能多做一些大样本、多中心的研究，并对金乌健骨方治疗RA分子机制进行更深层次的探索，以获得更加丰富准确的数据，将会推动以金乌健骨方为代表的中医药治疗RA的发展。在临床中与西药及其他中医药联合应用，对RA患者进行综合治疗，不失为一种较好的治疗方式。相信随着现代生物化学技术的发展和诊疗手段的丰富，以金乌健骨方为代表的中医药治疗RA的基础及临床研究也会进一步深入。

参考文献：

[3]马武开,钟琴,姚血明,等.苗药金乌健骨汤治疗类风湿关节炎临床观察[J].中华中医药杂志,2010;25(12):2190-2.

[4]马武开,钟琴,姚血明,等.金乌健骨汤对甲氨喋呤耐药类风湿关节炎患者的影响[J].中医杂志,2010;51(11):993-5.

[12]马武开,樊赟,李蓉,等.苗药金乌健骨方总提物对类风湿关节炎滑膜细胞抗炎作用研究[J].贵阳中医学院学报,2017;39(3):58-61.

[13]姚血明,宁乔怡,侯雷,等.苗药金乌健骨方对人类风湿关节炎滑膜细胞的抗炎作用[J].中国医院药学杂志,2017;37(12):1134-8.

[14]李蓉,姚血明,宁乔怡,等.苗药金乌健骨方对类风湿关节炎滑膜细胞IL-17/IL-17R的影响[J].中药新药与临床药理,2018;29(5):546-51.

蔡鑫,唐芳,马武开,蒋总,樊梅,金泽旭.苗药金乌健骨方治疗类风湿关节炎的研究进展[J].中国老年学杂志,2021,41(09):2001-2004.