摘要:目的:探索复发性宫颈癌免疫检查点抑制剂治疗进展后接受挽救性治疗患者的预后,并分析不同挽救性治疗方案的效果。方法:收集2018年2月1日至2022年12月31日于湖南省肿瘤医院就诊的使用免疫检查点抑制剂后进展的宫颈癌患者的临床病理资料及随访情况,将患者分为治疗组:免疫治疗进展后接受化疗±贝伐珠单抗(Chemo组)、化疗±贝伐珠单抗+免疫检查点抑制剂(Chemo+ICIs组)、免疫检查点抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂(ICIs+TKIs组)。对照组:免疫进展后患者未进一步抗肿瘤治疗。观察两组患者的无进展生存期-1(PFS-1)、总生存期-1(OS-1),治疗组患者的无进展生存期-2(PFS-2)及总生存期-2(OS-2),以及不同挽救性治疗方案治疗的PFS-2和OS-2。结果:共有65例纳入治疗组,69例纳入对照组。治疗组和对照组的中位PFS-1分别为4.9月及4.9月,两组比较差异无统计学意义(P=0.904)。治疗组及对照组分别死亡28例及52例,中位OS-1分别为22.7个月和10.9个月,两组比较差异有统计学意义(P=0.000)。治疗组的中位PFS-2和OS-2分别为5.7月和14月,治疗组不同挽救性治疗方案Chemo组、Chemo+ICIs组、ICIs+TKIs组的PFS-2分别为4.5、7.0月和5.1月,差异均无统计学意义;中位OS-2分别为14.7、19个月和6.9个月,Chemo+ICIs组和ICIs+TKIs组的中位OS-2比较差异有统计学意义(P=0.029)。但联合化疗不良反应发生率虽较高,但差异无统计学意义。结论:复发性宫颈癌患者免疫治疗进展后,接受挽救性治疗可延长患者的PFS及OS。化疗+免疫±贝伐珠单抗的疗效可能是一种更有效的挽救性治疗方案。
宫颈癌是世界范围内女性最常见的第四大肿瘤,同时也是癌症相关死亡的第四大常见因素[1]。早期宫颈癌预后较好,晚期患者复发风险较高。伴有盆腔淋巴结或腹主动脉旁淋巴结转移的局部晚期宫颈癌5年生存率不超过40%[2]。免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors, ICIs)出现之前,复发性宫颈癌的一线治疗方案为紫杉醇加顺铂联合贝伐珠单抗。2021年5月Colombo等[3]证实帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗能显著提高复发或持续性宫颈癌的疗效。然而随着免疫检查点抑制剂在临床上的广泛使用,免疫治疗后进展的患者逐渐增多,目前还未有指南推荐的标准挽救治疗方案可用。免疫治疗失败的患者如何进行挽救性治疗,选择何种挽救性治疗方案将是亟需解答的问题。本研究通过回顾分析宫颈癌患者免疫治疗进展后的挽救性治疗疗效,从而了解挽救性治疗的临床意义,并探索最佳的挽救性治疗方案。
1、资料与方法
1.1临床资料
收集2018年2月1日至2022年12月31日于湖南省肿瘤医院就诊的使用免疫检查点抑制剂后进展的宫颈癌患者134例。纳入标准:(1)病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌。(2)患者至少接受了2个疗程含免疫检查点抑制剂治疗并评估疗效为进展。(3)ECOG评分0-2分。排除标准:(1)组织学为小细胞(神经内分泌)宫颈癌和黏液性腺癌;(2)仅接受1疗程免疫检查点抑制剂治疗;(3)未进行疗效评价或评价为非进展。根据免疫治疗后是否行挽救性治疗分为治疗组和对照组。收集患者的信息,包括年龄、临床病理特征、治疗方案等,本研究已通过湖南省伦理委员会批准同意。
1.2方法
患者均接受至少2疗程免疫检查点抑制剂治疗。免疫检查点抑制剂主要为PD-1(programmed cell death protein-1)抑制剂,或PD-1/CTLA-4双抗(cytotoxic T-cell lymphocyte-4)。联合化疗方案:紫杉醇+顺铂/卡铂±贝伐珠单抗或白蛋白紫杉醇+顺铂/卡铂±贝伐珠单抗。口服酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKIs)药物:阿帕替尼、安罗替尼、法米替尼或仑伐替尼。患者在每2~3疗程免疫治疗后行CT或MRI对疗效进行评估为进展。进展后治疗组接受挽救性治疗,挽救性治疗方案分为:免疫治疗进展后接受了化疗±贝伐珠单抗(Chemo组)、化疗±贝伐珠单抗+免疫检查点抑制剂(Chemo+ICIs组)、免疫检查点抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂(ICIs+TKIs组)。治疗后每2~3疗程完善CT或MRI进行疗效评估。疗效评估标准参照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1版。
1.3随访
采用复诊方式进行随访,无法复诊者微信或电话联系。无进展生存期-1(progression-free survival, PFS-1)定义为免疫治疗开始至免疫治疗后第一次疾病进展或死亡时间。无进展生存期-2(progression-free survival, PFS-2)定义为:首次免疫治疗进展后,肿瘤挽救性治疗开始至疾病再次进展或死亡时间。总生存期-1(overall survival-1,OS-1)定义为免疫治疗开始至死亡或存活者末次随访的时间。总生存期-2(overall survival-2,OS-2)定义为肿瘤挽救性治疗开始至死亡或存活者末次随访的时间。随访截至2023年4月。
1.4统计学处理
采用SPSS 23.0软件。采用独立样本T检验、χ2检验和Fisher精确检验比较两组间的人口统计学和临床患者特征,采用Kaplan-Meier检验PFS-1、OS-1、PFS-2及OS-2,采用Log-rank检验进行组间比较。P<0.05为差异有统计学意义。
2、结 果
2.1患者的临床病理特征
共134例患者免疫治疗后出现进展,治疗组65例患者接受挽救性治疗,对照组69例未接受进一步抗肿瘤治疗。患者的临床病理特征见表1。治疗组单药占比27.7%(18/65),而对照组中免疫抑制剂单药占比较高50.7%(35/69);治疗组联合用药占比高于对照组,两组比较差异有统计学意义(P=0.045)。联合化疗方案,紫杉醇+顺铂/卡铂:治疗组23例,对照组10例;白蛋白紫杉醇+顺铂/卡铂:治疗组14例,对照组12例。两组化疗方案占比无统计学差异(P=0.211)。
2.2治疗组和对照组治疗疗效
治疗组和对照组从首次复发开始到免疫启动平均(8.7±10.5)个月和(8.2±9.4)个月,两组比较差异无统计学意义(P=0.777)。中位随访时间37个月。首次免疫治疗开始后,治疗组和对照组的中位PFS-1分别为4.9月(95%CI为2.9~6.9)及4.9月(95%CI为2.8~7.0),两组比较差异无统计学意义(P=0.904),见图1A。截止2023年4月,治疗组及对照组分别死亡28例及52例,两组中位OS-1分别为22.7个月(95%CI为18.7~26.7)和10.9个月(95%CI为8.7~13.1),两组比较差异有统计学意义(P=0.000),见图1B。
2.3治疗组挽救性治疗疗效
免疫治疗进展后,治疗组接受了挽救性治疗,治疗方案为:化疗±贝伐珠单抗(Chemo组)29例,化疗±贝伐珠单抗+ICIs(Chemo+ICIs组)27例,免疫检查点抑制剂+口服酪氨酸激酶抑制剂(ICIs+TKIs组)9例,见表1。挽救性治疗时的化疗方案:白蛋白紫杉醇±顺铂/卡铂34例,紫杉醇+顺铂/卡铂15例,脂质体阿霉素+顺铂3例,吉西他滨+奥沙利铂2例,依托泊苷胶囊2例。治疗组在接受挽救性治疗65例中,49例进展,疾病控制率为24.6%。中位PFS-2为5.7月(95%CI为3.6~8.0),中位OS-2为14个月(95%CI为11.5~16.5),见图1C、D。
根据治疗组进展后挽救性治疗方案不同,比较Chemo组、Chemo+ICIs组、ICIs+TKIs组3组之间的疗效,3组的中位PFS-2分别为4.5、7.0个月和5.1个月,3组之间差异无统计学意义,见图1E。3组之间中位OS-2分别为14.7、19个月和6.9个月,Chemo+ICIs组的中位OS-2较ICIs+TKIs组长,差异有统计学意义(P=0.029),见图1F。
表1两组患者的临床病理特征
图1治疗组和对照组的PFS和OS
2.4治疗组挽救性治疗不良反应
治疗组接受了不同挽救性方案,ICIs联合化疗的白细胞、血小板减少发生率相对于ICIs+TKIs明显较高,尤其是3级以上白细胞及血小板减少,但差异无统计学意义。此外,化疗导致的恶心呕吐及食欲减退患者较多,而ICIs+TKIs耐受性更好。见表2。
表2治疗组不同方案的不良反应[n(%)]
3、讨 论
Chung等[4]在KEYNOTE-158试验中证实帕博利珠单抗单药在晚期宫颈癌中的客观缓解率为12.2%。由于单药疗效并不满意,之后很多研究者思考PD-1抑制剂与其他不同的药物组合从而期待达到更大的疗效,如PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与阿帕替尼[5]、信迪利单抗与安罗替尼[6]、PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗,或PD-1抑制剂与不同化疗方案的组合[3]。联合治疗的疗效较单药明显提升。因此在最新版宫颈癌指南中紫杉醇+顺铂±贝伐珠单抗+帕博利珠单抗已推荐为PD-L1阳性患者的一线治疗方案。然而,即使KEYNOTE-826中联用帕博利珠单抗后其PFS从8.2个月提升到10.4个月,而实际上其12月PFS率也仅从33.5%提升到44.7%[3],提示仍有一大半患者出现进展。免疫治疗后进展是当前免疫治疗时代必须面对的难题。目前对于免疫治疗后进展的研究多见于肺癌[7,8]、恶性黑色素瘤[9]、尿道上皮癌[10]或肾癌[11]。在宫颈癌上尚未见类似报道。
本研究通过回顾分析我院134例复发性宫颈癌免疫进展后的患者疗效,了解真实世界中免疫进展后接受挽救性治疗的意义。2018~2020年患者多接受单药治疗,其中多数为临床试验招募患者,这也与临床医生对于免疫治疗的逐步认识以及市面上的药物研发上市相关。随着免疫药物在临床的全面上市以及新的指南更新,2021年开始患者多接受免疫治疗联合化疗或口服抗血管生成药物。治疗组患者接受联合治疗方案高于观察组,但是两组患者首次免疫治疗至免疫后第一次进展的中位时间均为4.9个月,明显低于KEYNOTE-826中的10.4个月,原因可能是:(1)本研究中治疗组27.7%(18/65),对照组50.7%(35/69)患者均为单药治疗,而单药治疗疗效本来就低。Oaknin等[12]研究证实,即使PD-1与CTLA-4双检查点抑制剂联用的客观缓解率也仅仅为26.3%,中位PFS为5.1个月。而PD-1抑制剂单药的有效率则更低。(2)本研究中,治疗组69.2%(45/65)、对照组72.5%(50/69)的患者免疫治疗为二三线治疗。Chung等[4]发现,在二三线复发性宫颈癌中的中位PFS仅为2.1月。而Ma等[13]研究认为,免疫检查点抑制剂在早期加入对疗效有更明显的提升。虽然两组免疫治疗进展后PFS-1类似,但治疗组接受了挽救性治疗,其中位OS-1达到22.7个月,明显长于对照组的10.9个月,在接受挽救性治疗后患者的中位OS-2达到14个月,提示即使经免疫治疗后进展的患者,进一步的挽救性治疗对于延长患者的生存期仍具有重要意义。
治疗组患者免疫治疗后,PFS-2达到5.7个月,提示挽救性治疗有一定的临床意义。在挽救性治疗方案中,发现更多的患者采用了白蛋白紫杉醇±铂类方案,可能基于Li等[14]研究发现白蛋白紫杉醇联合奈达铂在复发性宫颈癌一线治疗中的客观缓解率达到50%,PFS达到9.1个月,高于紫杉醇+顺铂。
虽然挽救性治疗方案为患者带来了不错的疗效,然而,挽救性治疗三组方案中的中位PFS-2并无统计学差异,仅Chemo+ICIs组的OS-1 19个月长于ICIs+TKIs组的6.9个月,可能化疗+免疫±贝伐珠单抗的三药联用疗效还是相对更加强效,这也有待于进一步研究。Zaremba等[15]认为,恶性黑色素瘤免疫治疗进展后如再次启动免疫治疗,选择PD-1抑制剂联合其他药物的缓解率优于PD-1抑制剂单药治疗。Calabretta等[16]认为,霍奇金淋巴瘤免疫治疗进展后可通过化疗进行挽救,但最佳挽救性治疗方案还需进一步研究。免疫治疗进展后应用化疗挽救时需严密注意患者的化疗副反应,尤其是血象变化,患者在多线治疗后,随着疾病的进展,易出现疼痛、食欲差、贫血等一系列变化,从而机体耐受欠佳,尤其是白细胞及血小板下降。本研究中Chemo组及Chemo+ICIs组均出现了≥3级的白细胞及血小板下降,最严重的患者血小板下降至2×109/L,经多种方法处理无法缓解而放弃治疗,而ICIs+TKIs组耐受性更好。因此,挽救性治疗时,务必在每疗程对患者进行重新评估从而制订合适的补救治疗方案。
由于免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗应用的时间不长,目前对于复发性宫颈癌免疫进展后的治疗还未得到更多的重视,本文为回顾性研究,无法完全匹配不同挽救性治疗患者的基线。而且ICIs+TKIs组病例数较少,未来随着免疫检查点抑制剂在临床实践中的大量使用,可能会出现更多的随机双盲的三期临床试验。
综上所述,复发性宫颈癌免疫进展后,患者接受挽救性治疗可延长患者的PFS及OS,提示挽救性治疗的必要性,化疗+免疫±贝伐珠单抗的疗效可能更好。但目前仍有一些问题尚需解决,如挽救性治疗的最佳化疗方案、疗程、剂量等,希望更多的针对性的前瞻性研究或多中心大样本回顾性研究来验证和扩展本研究。
基金资助:湖南省肿瘤医院科研攀登计划资助项目(No:2020IITA003);
文章来源:刘超霞,王子毅,周萍等.复发性宫颈癌免疫治疗进展后挽救性治疗的临床意义[J].现代妇产科进展,2024,33(03):161-165.
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宫颈癌是较为常见的生殖器官癌症[1],临床常伴有阴道出血、分泌物增加等症状,严重影响患者的生理及心理健康,也给患者及其家庭带来较大的经济负担。现阶段的研究表明,宫颈癌的发病率和死亡率呈日益渐长趋势[2,3]。目前,临床治疗宫颈癌的方式以手术为主,并辅助以放疗、化疗,虽然对这种治疗方式对宫颈癌患者起到了一定的效果,但也存在一些局限性,手术切除后,部分患者可能出现病情复发,无法彻底治愈,远期生存率较低等问题,而放化疗则会出现复副作用大,患者不耐受及耐药性等问题[4,5,6,7]。
2024-04-27机器人辅助腹腔镜手术的发展基于远程再现概念,并经过多次改良,发展为当前达芬奇机器人手术系统的早期版本,目前应用于临床的机器人手术系统多为主从式[3,4]。随着机器人外科手术技术的不断发展,手术设备的不断更新,机器人外科手术系统在临床的应用越来越广泛[5]。本研究主要讨论了机器人辅助盆腔廓清术在宫颈癌治疗中的应用,现报道如下。
2024-04-25宫颈癌是女性常见恶性肿瘤,手术治疗是宫颈癌重要的治疗方法。近年来,随着微创技术进步,腹腔镜、机器人手术系统等被逐渐用于临床。与腹腔镜技术相比,机器人手术系统创伤更小,术后并发症更少,更有利于术后康复[1],因而备受临床关注。既往宫颈癌手术过程中,多采用举宫器扩大手术视野[2],以降低手术操作难度。
2024-04-25宫颈癌为女性生殖道较为多发的恶性肿瘤之一,患病率、致死率均较高[1,2]。化疗能够控制癌细胞的扩散,降低肿瘤复发率和转移率,是治疗宫颈癌的主要且有效手段[3,4]。但化疗会引起恶心呕吐等不良反应,严重的化疗后呕吐可导致进食困难、电解质紊乱等情况,从而降低治疗依从性,甚至影响治疗效果。西医多通过于化疗前使用昂丹司琼等药物及常规干预措施来预防呕吐的发生,但受患者个体差异性影响,效果不甚理想[5,6]。
2024-04-24宫颈癌在我国发病率极高,极大降低女性患者的生存质量,提高宫颈癌诊疗并改善预后具有重要意义[1]。宫颈癌发病机制尚未明确,研究发现与多种基因信号传导通路有关,探讨宫颈癌的发病机制对提高其诊疗水平至关重要。中心粒复制相关因子STIL是有丝分裂中心体的主要调控因子,可通过调节中心粒数量及结构影响染色体稳定性,参与肿瘤发生及转移,在多种肿瘤中异常表达[2,3]。
2024-04-22子宫颈癌是发生在子宫颈部位的女性生殖系统恶性肿瘤,在中国女性恶性肿瘤发病率中居第二位。近年来,随着宫颈癌早期筛查及HPV疫苗的普及,宫颈癌得以早发现、早诊断及早治疗,其发病率呈逐渐下降趋势。但针对晚期或复发性宫颈癌精准治疗手段仍有限,如何根据其特有的标记蛋白或基因提出个体化治疗策略。
2024-04-18宫颈癌是全球常见的女性恶性肿瘤之一,发病率及病死率均居第四位。大量流行病学资料显示,高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)持续感染是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的独立危险因素,全球90%以上的宫颈癌HPV DNA呈阳性,73%的浸润性宫颈癌与HPV16和HPV18感染相关。
2024-04-15宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤,主要是由于人乳头瘤病毒(HPV)持续性感染所致。近年来,由于我国人们生活方式开放,宫颈癌的发病率显著增高,且发病人群趋向于年轻人,据调查[3]显示,我国每年新增的宫颈癌患者多达10万/年,在全球宫颈癌病例中占33%,严重威胁到了女性身体健康。
2024-04-13宫颈癌是女性常见恶性肿瘤,发病率逐年升高。环指蛋白6(RNF6)是E3泛素连接酶,参与调节Akt/mTOR、Wnt/β-catenin等多条信号通路,在肿瘤发生发展中具有重要作用,研究表明在乳腺癌、结直肠癌等肿瘤中RNF6表达水平升高RNF6可通过调节FoxA1泛素化促进肝细胞癌转移和放射抗性。
2024-04-12宫颈癌是威胁女性健康最常见的肿瘤之一,2020年全球宫颈癌新发病例数为60.4万例,死亡病例数为34.2万例,是全球女性第四大恶性肿瘤。尽管在发达国家其发病率呈现下降趋势,但是在全球发病率仍然呈上升趋势。我国宫颈癌发病率和死亡率居于全球较高水平,2020年新发10.97万例,死亡5.91万例,占全球近18%。
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期刊名称:中国妇幼健康研究
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专业分类:医学
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