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肠道菌群及其代谢产物与冠心病的关系及相关干预研究进展

2020-09-23 418 上传者：管理员

摘要：冠心病是临床上最常见的一种慢性动脉粥样硬化性心脏病，给患者家庭和社会带来了严重的经济负担。近年越来越多的临床研究和动物实验发现肠道菌群及其代谢产物的失调可加速冠心病的发生与发展。本文综述了肠道菌群及其代谢产物与冠心病的关系及相关干预研究的最新进展，指出了调控肠道菌群有望成为治疗冠心病的新靶点。

关键词：
中医
代谢产物
冠心病
肠道菌群
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冠心病是全球人口死亡的主要原因之一，极大地威胁着人类的身体健康。研究显示，控制高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟及肥胖等传统危险因素和行冠状动脉血运重建术后，CAD的发病率及病死率仍持续增加，表明还有某些因素影响着CAD的发生与发展[1]。近年来，已有研究显示肠道菌群的变化可能是影响CAD的重要因素，其代谢紊乱可能是导致疾病恶化的重要原因之一[2]。本文综述了肠道菌群及其代谢产物与冠心病的关系及相关干预研究的最新进展。

1、肠道菌群的概念及作用

人类微生物群是由多种不同的微生物组成的，不同的微生物可以存在于人体的不同部位，如肝脏、胰腺、阴道、肠道和脂肪组织，而微生物群因宿主而异，并且在一生中会随着所处环境的变化而改变。肠道菌群是人类肠道大量微生物的统称，主要包括厚壁菌、拟杆菌、变形菌、放线菌、梭杆菌和疣状球菌6大类菌群，其中大多数是厌氧菌，而厚壁菌和拟杆菌属是主要优势菌群，占80%～90%[3]。肠道菌群代谢宿主摄入的食物会产生包括氧化三甲胺（TMAO）、短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚酚硫酸盐等多种代谢产物，这些产物通过激活许多信号通路来影响宿主的生理过程[4]。肠道菌群在人类胃肠道中起稳定黏膜屏障的作用，同时其还可提供营养、参与信号网络、促进生长并调节免疫系统，因此有研究人员建议将其视为体内最大的内分泌器官[5]。

2、肠道菌群及其代谢产物与CAD密切相关

肠道微生物与多种疾病有关，包括神经系统疾病、呼吸系统疾病、代谢疾病和心血管疾病[6]。近年来，肠道菌群被认为是影响CAD的最重要的环境因素[7,8,9,10,11,12]。TOYA等[13]选取53例晚期CAD患者和53例年龄、性别、种族和体质指数（BMI）匹配的对照组，采用测序检测其粪肠材料的16SrDNA的V3～V5区，分析比较CAD患者和对照组之间的肠道微生物组成，结果显示，CAD患者的α多样性（包括菌群丰富度指数Chao1和香农-威纳指数）明显降低，这项研究深入揭示了肠道微生物组成和CAD之间的联系。另有研究表明，CAD患者的肠道菌群失衡，副细菌和柯林斯菌的丰度明显降低[14]，提示CAD的发生、发展与肠道菌群失衡有关。但上述结果仍需在人体研究和动物实验中进一步证实，以进一步明确肠道菌群与CAD之间的因果关系。

肠道菌群使用诸如卵磷脂、胆碱、甜菜碱和肉碱等营养物质作为碳源，经过人体代谢，形成TMAO[15]。TMAO与CAD的关联已在多个国家的多个研究团队的不同队列研究中得到证实[16,17,18,19]。19个观察性队列的荟萃分析发现，TMAO代谢途径增加了巨噬细胞中胆固醇的积累和血小板高反应性，从而增加血栓发生风险，进而促进CAD的发生和发展，同时发现TMAO及其前体水平的升高与重大不良心血管事件的发生风险增加有关[20,21]。SENTHONG等[22]选取了353例CAD患者，检测其空腹血浆TMAO与量化动脉粥样硬化负担的指标，结果显示，空腹血浆TMAO水平是患者高动脉粥样硬化负担的独立预测因子。与高水平血浆血小板衍生生长因子C和冠状动脉病变严重程度呈正相关一样[23]，又有研究发现肠道菌群及其代谢产物失衡的严重程度与CAD严重程度呈正相关[24]。上述研究证实了肠道菌群的代谢产物TMAO与CAD密切相关，但仍需要大样本的动物实验和前瞻性队列研究来更深层次地探究肠道菌群的其他代谢产物和CAD之间的因果关系。

3、中医调控肠道菌群及其代谢产物防治CAD

近年来，大量临床研究及实验发现，肠道菌群及其代谢产物可以直接通过破坏肠黏膜的屏障和细菌易位而引发炎性反应和免疫反应，从导致心血管疾病[25,26,27]。肠道微生态学和中医理论极为相似，中医理论中的“清澈与浑浊”对应肠道生理功能的“消化和排泄”，有证据表明中草药可以保护肠黏膜屏障，调节肠道菌群，恢复肠道微生物的多样性[28,29,30,31]。一些中草药含有纤维、多酚和多糖，具有类似益生菌的作用，可以刺激有益细菌如乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的生长[32]。例如，黄芪的提取物黄芪甲苷可以调节肠道微环境，增加双歧杆菌、布鲁菌和梭状芽孢杆菌的丰度[33]；人参中含有人参多糖和人参皂甙，人参多糖可以促进肠道对人参皂甙的吸收，进而有利于乳杆菌和拟杆菌属的生长，恢复肠道的正常代谢[34]；痛泄要方颗粒可有效提高肠通透性并增强肠黏膜屏障功能[35]；冬虫夏草的有效成分虫草多糖可以改善肠道菌群的完整性并减少代谢性内毒素和减轻炎性反应[36]。YANG等[37]通过建立大鼠心肌梗死模型发现，鹿红颗粒可以降低阿利培斯菌和草杆菌等，进而降低TMAO、脂多糖水平，从而改善肠道菌群和肠道屏障功能，增加左心室射血分数，延缓心室重构。总体而言，上述研究证明了传统中草药可以调节肠道微生态及其代谢产物并增加肠道菌群的多样性，从而预防及改善CAD的发生及发展，同时可提高心肌梗死患者左心室射血分数和延缓心室重构。

4、西医调控肠道菌群及其代谢产物防治CAD

微生物菌群正常化对维持肠道完整性和机体平衡具有重要作用。近年来，益生元和益生菌的积极作用已被各个科室的医生所熟知，并被广泛用于临床患者的治疗中。研究表明，益生元和益生菌具有抗细菌侵入功能，可明显减少引发食源性疾病的沙门菌的定植[38,39,40]，减少血液和粪便中炎性标志物以及增强肠道的免疫功能[41]。益生菌与宿主的相互作用机制是益生菌能抑制幽门螺旋杆菌对人胃上皮细胞的黏附能力，并同时能减轻胃部炎症，恢复肠道内的菌群平衡[42,43]。

CAD患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后需长期接受双重抗血小板治疗，而最常见的选择性双重抗血小板药物是阿司匹林与腺苷二磷酸受体拮抗剂（如氯吡格雷）[44]。但有研究显示，双重抗血小板治疗不仅增加胃肠道出血风险，还可以损害肠黏膜机械屏障，导致TMAO、胆汁酸、短链脂肪酸、蛋白酶、肠细菌、毒素等轻易通过肠道上皮细胞，引起肠道菌群失衡，从而加重CAD的病情进展[45,46]。在健康志愿者的试验中，发现口服双歧杆菌胶囊可以安全地纠正乙酰水杨酸引起的肠道菌群失调[47]。传统的益生菌如双歧杆菌和乳杆菌属，对改善肠道菌群失衡具有较好的效果，但所需疗程较长且不针对特定疾病；目前通过最先进的下一代测序技术已筛选出针对特定疾病靶向治疗的新一代益生菌，如针对2型糖尿病的黏液曲霉菌[48]、针对脓肿的不含肠毒素基因的芽孢杆菌[49,50]、针对肿瘤的劳森杆菌[51]，预计在不久的将来靶向治疗CAD的下一代益生菌一定会造福广大患者。

5、生活方式调控肠道菌群

CAVALCANTE等[52]实验显示，高脂饮食喂养的大鼠肠道中有益菌群乳酸杆菌计数明显减少；反过来，肠道菌群及其代谢产物的失衡使胆固醇的逆向转运减少，导致动脉粥样硬化加重[53]，所以重塑血脂异常人群的肠道菌群，对预防CAD尤为必要。已有研究证实，健身可以增加有益微生物的数量，丰富菌群多样性，促进共生的发展菌，平衡肠道菌群，从而恢复血脂的正常代谢[54]。过量食用高脂和高胆固醇饮食会引起肠道营养过剩，继而引发慢性低度炎性反应和血液中活性氧增加，影响肠道菌群平衡，导致肥胖的发生，从而加速心血管疾病的进展[55,56,57,58]，所以低脂饮食对于肠道菌群的平衡极为关键。中国的茶道源远流长，无论是在动物模型，还是在人类身上，苦丁茶和茯砖茶均可以明显改善肥胖和减少代谢紊乱，原因是其改变了肠道菌群的组成和结构，能够丰富菌群数量，改善拟杆菌所占比例，导致有益的肠道菌群数量增加，有害的肠道菌群数量减少[59,60]。研究证实，粗粮（除大米和小麦外）有助于增加32种益生菌（如双歧杆菌和乳杆菌）的活性和促进其生长，尤其能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，其机制为粗粮的主要成分β-葡聚糖、多酚及植物甾醇具有作为益生元的潜力，可促进短链脂肪酸排泄和抗炎，从而增强肠道免疫功能[61]。此外，苹果对人体也有保健作用，其机制是苹果中所含的苹果多糖可促进长双歧杆菌的生长[62]。

6、小结及展望

综上所述，肠道菌群及其代谢产物与CAD的发生、发展关系密切，中、西医治疗结合健身及饮食的改变，可以调控肠道菌群及其代谢产物TMAO，这为CAD的防治提供了新的治疗思路。在不久的将来，随着对肠道菌群的深入研究，某些肠道菌群种类和丰度也许会成为评价CAD患者预后的生物学指标，同时，新一代中草药、新一代益生菌及新疫苗的出现可能会对CAD靶向辅助治疗提供有力支撑。

参考文献：

[1]肖园园,何胜虎.幽门螺杆菌与冠心病的关系[J].医学综述,2020,26(3):530-534.

[2]陈扬平,陈维玉,张秋霞,等.不同临床分型冠心病患者的肠道菌群多样性分析[J].实用医学杂志,2020,36(13):1754-1758.

庞有成,边云飞.肠道菌群及其代谢产物与冠心病的关系及相关干预研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2020,28(09):126-130.