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非酒精性脂肪性肝病患者血尿酸水平与心房颤动的相关性研究

2024-05-14 19 上传者：管理员

摘要：目的探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血尿酸水平与心房颤动的相关性。方法回顾性选取2020年1月至2022年12月于山西医科大学第二医院诊断为NAFLD的患者565例，根据是否合并心房颤动将其分为心房颤动组(224例)和非心房颤动组(341例)。分析2组患者的临床资料。多因素Logistic回归分析用于确定NAFLD患者心房颤动发生的相关因素。使用趋势性检验分析血尿酸水平与心房颤动之间的线性趋势。构建列线图模型预测心房颤动的发生风险，绘制校准曲线来评价列线图的准确性。最后绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估血尿酸和列线图模型对NAFLD患者心房颤动发生的预测价值。结果多因素Logistic回归结果显示，年龄(比值比=1.096,95%置信区间：1.071～1.121,P<0.001)、血肌酐(比值比=1.021,95%置信区间：1.003～1.039,P=0.025)及血尿酸(比值比=1.008,95%置信区间：1.005～1.011,P<0.001)是NAFLD患者心房颤动发生的独立危险因素，高密度脂蛋白(P=0.010)是独立保护因素。心房颤动的风险随着血尿酸水平的升高而增加(趋势性检验P<0.001)。列线图模型预测心房颤动的C指数为0.827(95%置信区间：0.793～0.861),Hosmer-Lemeshow检验和校准图均显示该模型的校准度良好。ROC分析显示列线图模型的曲线下面积为0.827,优于血尿酸的0.683。结论血尿酸水平升高是NAFLD患者心房颤动发生的独立危险因素。

关键词：
心律失常
心房颤动
氧化应激
血尿酸
非酒精性脂肪性肝病
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心房颤动是一种常见的心律失常类型，可导致血栓栓塞、脑卒中、心肌梗死等严重心血管并发症。高龄、高血压病、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停及心力衰竭等多种因素是心房颤动患病率持续上升的原因。然而，心房颤动的发生并不能完全由这些公认的危险因素来解释。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是临床上常见的慢性肝脏和代谢性疾病，全球流行率约为25%[1]。新的证据表明，NAFLD患者的心房颤动发生风险增加19%,NAFLD是心房颤动发生和发展的危险因素，且独立于其他传统的心脏合并症[2]。NAFLD诱发氧化应激、全身炎症、代谢紊乱和胰岛素抵抗，这可能导致心脏结构、电和自主神经重塑，从而增加心房颤动的易感性。鉴于这两种疾病之间密切的联系，早期识别具有心房颤动高风险的NAFLD患者并积极干预，具有十分重要的临床意义。尿酸是肝脏嘌呤代谢的最终产物，60%～70%经过肾脏排泄。既往研究表明，尿酸参与炎症反应、氧化应激、纤维化、细胞凋亡和免疫等途径成为心房颤动发生以及复发的预测因子[3,4]。本研究旨在探讨血尿酸水平与NAFLD患者心房颤动风险之间的相关性，并构建与NAFLD和心房颤动相关的列线图模型。

1、对象与方法

1.1对象

回顾性选取2020年1月至2022年12月于山西医科大学第二医院心血管内科诊断为NAFLD患者的临床资料。根据是否合并心房颤动将患者分为心房颤动组和非心房颤动组。纳入标准：年龄≥30岁；腹部超声表现诊断为脂肪肝[5];心房颤动的诊断基于《心房颤动诊断和治疗中国指南》[6]。排除标准：药物性肝损害，甲型肝炎、乙型肝炎等病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病或其他慢性肝脏疾病；风湿性、先天性及瓣膜性心脏病，行生物瓣或机械瓣置换者，甲状腺功能亢进症，结缔组织病或风湿免疫系统疾病等有可能引起心房颤动的相关疾病，患有严重肾功能障碍疾病，急性感染，临床资料缺失者。本研究已获得山西医科大学第二医院伦理委员会批准[(2023)YX第(348)号]。

1.2数据收集

通过电子病历系统收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、高血压病、糖尿病和冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)史。收集实验室检查数据，如白细胞计数、淋巴细胞计数(LYM)、中性粒细胞计数、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白。血液标本是由专业人员抽取患者入院后次日清晨空腹静脉血样所得。

1.3统计学方法

使用SPSS 25.0、GraphPad Prism 9.5.1和R4.3.1统计软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用

表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。根据血尿酸三分位数将血尿酸转换为分类变量(UA1、UA2、UA3),探讨不同血尿酸水平对心房颤动风险的影响。采用多因素Logistic回归模型确定心房颤动的独立相关因素。采用R软件程序包，引入多因素Logistic回归分析后的独立影响因素建立列线图模型。绘制比较列线图预测与实际观察到心房颤动发生率的校准曲线，采用Bootstrap法进行内部验证，设置取样1 000次，并进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，评估模型的校准度。计算出C指数及95%置信区间评估列线图模型的区分度。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血尿酸和列线图预测模型对NAFLD患者发生心房颤动的预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

本研究共纳入NAFLD患者565例，其中心房颤动组224例、非心房颤动组341例。心房颤动组年龄、男性比例、AST、血尿素氮、血肌酐和血尿酸水平均高于非心房颤动组，而LYM、白蛋白、甘油三酯和HDL水平均低于非心房颤动组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

2.2 NAFLD患者心房颤动发生的相关因素分析

多因素Logistic回归分析结果显示年龄、血肌酐、血尿酸为NAFLD患者心房颤动发生的独立危险因素，而HDL为独立保护因素(均P<0.05)。见表2。

2.3血尿酸与心房颤动的关系

根据患者血尿酸三分位数将其分为UA1(≤312μmol/L)、UA2(313～385μmol/L)、UA3(≥386μmol/L)。在未调整的模型、模型Ⅰ和模型Ⅱ中，随着血尿酸水平增加，心房颤动的风险显著增加(趋势性检验均P<0.001)。调整混杂因素后，与UA1相比，UA3患者的心房颤动风险增加了4.021倍(95%置信区间：2.382～6.785)。见表3。

2.4 NAFLD患者心房颤动发生的列线图模型构建及验证

基于多因素Logistic回归分析，最终纳入年龄、血肌酐、HDL及血尿酸4个变量构建NAFLD患者心房颤动发生的预测模型列线图。列线图预测心房颤动发生率的C指数为0.827(95%置信区间：0.793～0.861),提示列线图预测的准确性较好。校准曲线显示预测风险及实际风险之间相关性良好。根据列线图模型各因素得分相加得到总分数，总分数对应的风险概率为NAFLD患者发生心房颤动的风险概率。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验示，列线图模型对NAFLD患者心房颤动发生的预测值与实际值比较差异无统计学意义(χ2=8.233,P=0.411)。见图1、2。

表1非酒精性脂肪性肝病患者非心房颤动组与心房颤动组临床资料比较

表2非酒精性脂肪性肝病患者心房颤动发生相关因素的多因素Logistic回归分析

表3非酒精性脂肪性肝病患者血尿酸与心房颤动的单变量和多变量Logistic回归分析

图1非酒精性脂肪性肝病患者心房颤动发生风险的列线图预测模型

图2非酒精性脂肪性肝病患者心房颤动发生风险列线图的校准曲线

2.5血尿酸和列线图模型的预测能力

ROC曲线分析结果显示，列线图模型的曲线下面积为0.827(95%置信区间：0.793～0.861),优于血尿酸的0.683(95%置信区间：0.639～0.728)。列线图模型的最佳临界值为0.411,敏感度为70.5%,特异度为78.6%;血尿酸的最佳临界值为362.5μmol/L,敏感度为58.5%,特异度为69.2%。见图3。

图3血尿酸和列线图模型预测非酒精性脂肪性肝病患者发生心房颤动效能的受试者工作特征曲线

3、讨论

本研究发现，心房颤动组年龄、血肌酐和血尿酸水平均高于非心房颤动组，HDL水平低于非心房颤动组，多因素回归分析发现血尿酸水平升高是心房颤动发生的独立危险因素，年龄、血肌酐水平升高及HDL水平降低也与NAFLD患者心房颤动发生显著相关。

尿酸是肝脏中嘌呤化合物代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶(XO)是催化尿酸生成过程中的限速酶。尿酸代谢异常与全身多种慢性疾病有关，如高血压病、动脉粥样硬化、糖尿病和血脂异常等。研究发现，NAFLD甚至更严重的肝纤维化常常伴有血尿酸水平的升高[7,8]。NAFLD也会显著增加高尿酸血症的发生风险[9]。进一步的机制研究发现，NAFLD个体和小鼠模型中，XO的表达和活性显著增加，敲除XO表达基因或抑制XO活性均可显著抑制尿酸生成，并减轻肝细胞脂肪堆积。血尿酸水平升高会增加心房颤动发生的风险[10,11]。Ding等[12]研究发现糖尿病合并心房颤动患者的血尿酸水平明显高于非心房颤动患者，血尿酸水平升高是糖尿病患者心房颤动的独立预测因素，本研究结果与之一致。

血尿酸水平升高引起心房颤动的机制十分复杂。目前认为尿酸通过氧化应激、炎症和纤维化等参与心房结构和电重塑，使心房颤动易感性增加。XO不仅是尿酸生成过程中的关键酶，也是活性氧的关键来源，而活性氧可以进一步引起心肌细胞氧化损伤[13]。Landmesser等[14]证明血管紧张素Ⅱ可以诱导XO活性增加，活性氧和氧自由基产生增多，最终导致氧化损伤。不仅如此，尿酸通过尿酸转运蛋白进入细胞，细胞内升高的尿酸增强Kv1.5通道蛋白的表达，从而缩短心房动作电位时程，更容易诱发心房颤动[15]。炎症特别是全身炎症，与心房重塑有关。血尿酸激活NOD样受体蛋白3炎症小体，诱导巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞释放多种炎症因子，如白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α,引起炎症反应[16,17]。这些炎症因子可以直接或间接促进心肌细胞凋亡、纤维化和心脏电生理学改变，从而引起心房颤动。

本研究还发现，HDL水平较低与心房颤动发生相关。HDL促进胆固醇外排，从而发挥抗炎和抗氧化特性[18],HDL还具有抗血栓形成和保护内皮细胞的作用[19]。一项队列研究发现，多因素调整后高水平的HDL与较低的心房颤动风险相关[20]。HDL在预防NAFLD患者心房颤动方面可能具有保护作用。

血肌酐是评估肾功能的简单标志物。研究指出，肾功能障碍会增加发生心房颤动的风险；反之，心房颤动的存在也可能是肾功能下降的危险因素[21]。然而，也有研究称肾功能障碍与流行或偶发心房颤动之间没有关联[22]。本研究发现心房颤动组的血肌酐水平明显高于非心房颤动组，提醒临床医师应该关注心房颤动患者的肾功能指标，从而尽早地干预和治疗。

本研究也有一些局限性。首先，本研究是一项单中心的回顾性研究，可能会存在一定的偏倚。其次，脂肪肝的诊断是基于超声检查而不是肝穿刺活检。超声检查虽不是诊断脂肪肝的金标准，但其简便、可重复，因此仍是临床诊断脂肪肝最有效的方法。最后，本研究只运用了内部验证方法验证列线图模型的预测能力，需要进一步的外部数据和前瞻性研究来验证列线图预测模型的可靠性和适用性。

综上所述，血尿酸水平升高是NAFLD患者心房颤动发生的独立预测因素。列线图模型纳入了多个独立相关的因素，为临床医师识别NAFLD高危心房颤动风险患者提供了参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献张琪：直接参与、统计分析；李宝杰：酝酿和设计实验、采集、分析/解释数据、统计分析；周萌：实施研究、采集、分析/解释数据；刘改珍：工作支持

参考文献:

[5]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[J].中华肝脏病杂志,2018,26(3):195-203.

[6]中华医学会心血管病学分会,中国生物医学工程学会心律分会.心房颤动诊断和治疗中国指南[J].中华心血管病杂志,2023,51(6):572-618.

基金资助:山西省应用基础研究计划(201901D211497)~~;

文章来源:张琪,李宝杰,周萌,等.非酒精性脂肪性肝病患者血尿酸水平与心房颤动的相关性研究[J].中国医药,2024,19(05):684-688.