脑出血是脑卒中的严重类型，占我国脑卒中患者的23.4%[1]。脑出血患者发病30 d内死亡率接近40%，且约50%的死亡发生在第1年内[2,3]。最常见的脑出血为自发性脑出血，约占所有脑出血的75%，其主要原因为脑微血管病变[4]。静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism,PTE），其是脑出血患者常见且严重的并发症，且脑出血患者VTE发生率是脑梗死患者的2～4倍[5,6]。VTE引起的并发症是仅次于心肌梗死和脑梗死的第三大心血管死亡原因[7]。

近年来脑出血患者VTE的发生率逐年升高，10年内增加了53.4%，且显著增加了脑出血患者的住院时间及费用[8]。因此，我国应加强VTE的管理，2018年国家卫生健康委员会批准《全国肺栓塞和深静脉血栓形成防治能力建设项目》正式启动[9]。VTE的机械预防，如分级加压弹力袜及间歇充气加压泵已广泛应用于脑出血患者，而VTE的药物预防也逐渐用于临床，但脑出血的止血治疗与VTE的抗凝预防治疗存在矛盾，临床医师担心肝素等抗凝药物会加重脑出血症状，故VTE药物预防率较低[10]。目前国内外对脑出血相关VTE的药物预防已有相关证据，指南推荐对长期制动的脑出血患者进行VTE药物预防（Ⅱb级），药物主要为低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）及普通肝素（unfractionated heparin,UFH)[4,11,12,13,14]，但在临床实践中尚无规范、广泛使用的脑出血相关VTE药物预防指导方案。本文介绍了肝素预防脑出血相关VTE的现状、有效性及安全性，以期为预防脑出血相关VTE提供参考。

1、肝素预防脑出血相关VTE的现状

目前，脑出血患者普遍进行了VTE的机械预防，药物预防率低。一项研究通过分析美国Premier数据库的数据发现，2006—2010年使用肝素预防脑出血相关VTE的脑出血患者占比为16.5%(5 395/32 690），其中入院前2 d使用肝素预防脑出血相关VTE的患者占使用肝素预防脑出血相关VTE患者的一半，第4天增加至67%，分析原因与当时指南对于药物预防脑出血相关VTE的推荐级别不高、担忧药物预防加重出血症状等相关[15]。美国一项大型观察性研究发现，2009—2013年仅8.2%(6 081/74 283）的脑出血患者使用肝素预防脑出血相关VTE，其中97.5%(5 929/6 081）的患者在入院2 d内使用肝素，而91.8%(68 202/74 283）的脑出血患者接受了机械预防；该研究纳入的脑出血患者VTE发生率为3.7%(2 721/74 283），但患者是否定期筛查VTE尚不清楚，尚不能确定此为该人群真实的VTE发生率；尽管采用药物预防脑出血相关VTE的脑出血患者占比不足20%，但一旦决定使用药物预防，大部分患者能够在入院2 d内接受药物预防，说明虽然脑出血相关VTE药物预防未获得广泛认可，仅少部分患者接受，但接受的患者能够早期使用药物预防[16]。而我国的研究表明，2015—2019年中国卒中中心联盟中有38 512例脑出血患者存在DVT风险，其中26.7%(10 279/38 512）的患者住院2 d内接受了脑出血相关VTE的预防措施，包括间歇充气加压泵、华法林或肝素，但肝素预防脑出血相关VTE的具体情况尚不清楚[17,18]。

不同研究中脑出血患者VTE发生率差异较大，使用肝素预防情况下，1.6%～3.5%的脑出血患者会发生症状性VTE[19,20,21,22,23]，但这远低于VTE的真实发生率。定期筛查时，使用肝素预防情况下，脑出血患者V T E发生率为2.0%～39.7%[24,25,26,27]，波动范围较大，原因可能为各研究设计、样本量、纳入人群等不同。

2、肝素预防脑出血相关VTE的有效性

研究显示，未使用肝素预防情况下，脑出血患者VTE发生率高达14.7%，且5%的脑出血患者发生PTE相关死亡；而使用肝素预防情况下，脑出血患者VTE发生率降低了65%[28,29,30]。最近一项纳入28项文献共3 697例脑出血患者的荟萃分析发现，与非药物预防相比，肝素预防与脑出血患者DVT发生风险降低有关[3.4%(47/1 399）与14.7%(202/1 377），固定效应模型：RR=0.24,95%CI(0.18～0.32）；随机效应模型：RR=0.27,95%CI (0.19～0.39）]，与脑出血患者PTE发生风险降低有关[0.9%(9/953）与4.3%(37/864），固定效应模型：RR=0.33,95%CI(0.1 9～0.5 7）；随机效应模型：R R=0.3 7,9 5%C I(0.21～0.66)][28]。

2.1肝素预防脑出血相关VTE的药物类型

目前，各研究对预防脑出血相关VTE抗凝药物的选择存在差异[21,22,23,24,25,26,27,31,32,33]，但常规抗凝药物为肝素类药物，主要包括LMWH及UFH。也有研究使用直接口服抗凝药预防脑出血相关VTE，但由于其疗效不确切、对肾功能有影响等原因，使用较少[31]。

目前，尚未见关于LMWH与UFH预防脑出血相关VTE的优劣对比研究。LMWH因皮下注射方便、t1/2长、剂量与抗凝反应的相关性好等优点[34]，临床实用性更强；但UFH起效和失效快，可根据活化部分凝血活酶时间、活化凝血时间灵活调整剂量或停药，在脑出血患者中使用更为安全[35]。一项研究通过分析美国Premier数据库的数据发现，在5 395例使用抗凝药物的脑出血患者中，UFH占71.1%、LMWH占28.9%[15]，分析原因可能为UFH相较于LMWH可更安全地预防脑出血相关VTE。

2.2肝素预防脑出血相关VTE的时机

由于担心脑出血后过早使用肝素会增加脑血肿扩大风险，故确定使用肝素预防脑出血相关VTE的时机尤为重要。BOWRY等[36]研究通过定期复查颅脑CT发现，脑血肿扩大均出现在脑出血后2 h内，脑出血后24 h血肿较脑出血后1 h的血肿缩小，这与止血机制驱动血肿收缩相关。因此推测脑出血患者脑出血后24 h血肿基本稳定，此时开始使用肝素预防脑出血相关VTE或许是安全的。同时，脑出血后VTE发生的高峰在入院后第2～7天[37,38]，而肝素预防开始时间是脑出血相关VTE发生的独立影响因素，即相较于早期使用肝素预防，脑出血72 h后使用肝素预防的脑出血患者VTE发生风险明显升高（4.7%比0.8%,P=0.03)[22]。

前瞻性研究发现，脑出血后24～48 h予以患者小剂量肝素抗凝治疗是安全的[24,25,26,27,31]。2021年一项关于脑出血患者使用LMWH预防脑出血相关VTE的随机对照试验发现，发病后24 h与发病后72 h接受依诺肝素治疗的患者血肿扩大发生率、不良预后发生率、死亡率相似[27]。BOEER等[24]分别在发病第2、4、10天对脑出血患者皮下注射LMWH，结果显示，发病第2天予以LMWH抗凝治疗能明显降低PTE发生率，且未增加再出血风险。同样地，ORKEN等[25]于脑出血后48 h给予患者依诺肝素，结果显示，患者未出现脑血肿扩大。多项回顾性研究表明，脑出血后24～48 h使用LMWH是安全的[21,22,23,32,33]。因此，脑出血后24～48 h使用肝素预防脑出血相关VTE利大于弊。

2.3肝素预防脑出血相关VTE的剂量

KAMPHUISEN等[39]对1 6项随机对照试验进行荟萃分析发现，低剂量L M W H（≤6000U/d或≤8 6U·kg-1·d-1）或低剂量UFH（≤5 000 U/d）可降低急性脑梗死患者V T E发生风险，且未增加脑出血的发生风险。在脑出血患者中，由于对脑出血后血肿扩大或再出血的担忧，肝素剂量的选择十分关键。尽管目前各研究对肝素预防药物种类及剂量的选择存在差异[21,22,23,24,25,26,27,31,32,33]，如LMWH为20～40 mg/d,UFH从2 500 U/次、2次/d到5 000 U/次、3次/d不等，但大部分研究显示，与VTE抗凝治疗剂量相比，肝素预防剂量为小剂量，且相较于不预防或机械预防，肝素预防可减少脑出血相关VTE的发生，未增加血肿扩大的风险[40]。但TETRI等[21]研究发现，依诺肝素20 mg/次、1次/d相较于40 mg/次、1次/d或者20 mg/次、2次/d，前者可能由于剂量太低无法有效预防脑出血相关VTE。

2.4肝素预防脑出血相关VTE的疗程

相关指南对使用肝素预防脑出血相关VTE的疗程无明确推荐[4,12,13,14,41]，而相关研究多在住院期间对脑出血患者使用肝素[26,32]，目前，使用肝素预防脑出血相关VTE的疗程尚不清楚。但脑出血患者使用肝素预防VTE的疗程可根据其是否存在VTE相关危险因素。神经功能障碍导致肢体瘫痪是脑出血患者发生VTE的主要原因，因此在脑出血患者肢体功能得到明显改善，同时其他短暂的VTE相关危险因素如气管插管、感染、D-二聚体升高不存在时，肝素预防脑出血相关VTE的疗程已经足够[19,42,43]。QIAN等[27]研究显示，脑出血患者能独立行走后停用LMWH，其症状性VTE发生率为2%，且住院期间未发生致命性VTE。

近10年中国、美国、加拿大已对脑出血相关VTE的肝素预防提出建议，见表1，但其推荐分级均为中等强度证据、弱推荐，因此需要大样本量、高质量的研究来指导药物预防。总的来说，建议在脑出血24 h后，最好是脑血肿稳定后，开始予以患者低剂量肝素以预防脑出血相关VTE,LMWH或UFH均可，但需要结合临床实际情况及个体差异选择用药。

3、肝素预防脑出血相关VTE的安全性

肝素预防脑出血相关VTE的主要不良结果为血肿扩大或再出血、重度残疾及死亡。

3.1血肿扩大或再出血

研究显示，相较于非药物预防，肝素预防未明显增加脑出血患者血肿扩大或再出血风险[26,30]。目前研究普遍将血肿扩大定义为绝对出血量≥6 ml或相对出血量≥33%[44]。研究显示，脑出血患者使用肝素预防可以降低致命性PTE发生率[29,30]，但可能增加血肿扩大或再出血风险[45]。因此，临床医师常由于担心肝素预防导致脑出血患者血肿扩大而延迟甚至不使用肝素预防脑出血相关VTE[15]。对肝素预防脑出血相关VTE的开始时间和剂量的研究发现，在脑出血患者血肿稳定后使用低剂量肝素预防脑出血相关VTE是安全的，没有增加血肿扩大风险[23,24,26,33,46]。一项纳入3 697例脑出血患者的荟萃分析也发现，肝素预防与脑出血患者血肿扩大或再出血风险增加无关[2.4%(32/1 319）与2.8%(37/1 301），固定效应模型：RR=0.75,95%CI(0.48～1.18）；随机效应模型：RR=0.80,95%CI(0.49～1.30)][28]，可能原因为大部分研究中肝素预防开始时间为脑出血后48 h～7 d，脑血肿稳定，肝素剂量均为小剂量，故血肿扩大的风险较低。

3.2重度残疾

肝素预防脑出血相关VTE与重度残疾的相关性尚不明确。MUÑOZ-VENTURELLI等[20]回顾性分析了INTERACT2试验的数据，结果显示，脑出血患者住院7 d内使用肝素预防脑出血相关VTE与发病90 d内出现重度残疾（改良Rankin量表评分为3～5分）有关[OR=2.45,95%CI(1.96～3.06),P<0.001];PS匹配分析及粗略分析得出了同样的结论，尤其是在伴有轻度至中度神经功能障碍（美国国立卫生研究院卒中量表评分<15分）的脑出血患者中。CHI等[28]的Meta分析发现，使用肝素预防脑出血相关VTE的患者发生重度残疾的风险较高，但纳入分析的2项研究具有高度的异质性。

TETRI等[21]研究发现，预防性使用依诺肝素没有增加脑出血患者重度残疾的风险，但预防性使用依诺肝素的存活患者功能预后较差，考虑与入院时临床状况较差有关。SHOJAEI等[30]对2项临床随机对照试验及1项回顾性研究分析发现，与对照组相比，使用肝素预防脑出血相关VTE的患者发生重度残疾的风险未增加，但各研究间有较高的异质性。同样地，一项包含2 695例脑出血患者的研究显示，与非药物治疗组相比，药物治疗组出现重度残疾的风险未增加[58.3%与42.8%,RR=1.55,95%CI(0.57～4.20),P=0.39][47]。

由于各研究设计、人群、肝素预防剂量及开始时间等不同，肝素预防脑出血相关VTE对重度残疾的影响存在差异，尚需要前瞻性、大样本量、随机对照研究进一步探讨。

3.3死亡

美国一项多中心研究表明，VTE是脑出血患者出院时和出院后3个月随访时预后不良的独立影响因素[19]。同样，我国一项多中心、前瞻性研究发现，脑出血患者发生VTE与出院时、出院后3个月、出院后1年的死亡独立相关[48]。而相关研究表明，低剂量肝素可有效降低脑出血相关VTE风险[24,25,28,30]。因此，推测预防脑出血相关VTE可以降低脑出血患者死亡率。然而目前研究表明，使用小剂量肝素预防脑出血相关VTE未明显降低患者死亡率[20,21,24,32]。可能的原因为：（1）肝素导致血肿扩大的弊大于利；（2）肝素预防常用于预后较好的脑出血患者，且患者发生致死性血栓栓塞事件偏少，因此死亡率无太大改善；（3）目前研究大部分为单中心、回顾性研究，样本量少，研究人群异质性高，证据等级偏低；（4）大部分脑出血相关VTE的发生对脑出血患者死亡影响较小。

4、小结

综上，脑出血患者VTE的发生率逐年升高，相关研究表明，对长期制动的脑出血患者早期使用低剂量肝素以预防脑出血相关VTE是安全、有效的，但由于肝素预防导致患者脑出血血肿扩大或再出血的担忧、指南证据不足等原因，使用肝素预防脑出血相关VTE者占比不足20%。未来需要大样本量、随机对照试验、相关临床预测评分来指导脑出血相关VTE的药物预防策略，以提高药物预防比例。

作者贡献：左霞进行文章的构思与设计，资料收集，撰写论文；左霞、陈虹进行研究的实施与可行性分析；左霞、刘煜亮进行资料整理；左霞、王晓慧进行论文的修订；陈虹负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

表1肝素预防脑出血相关VTE指南推荐  

文章来源:左霞,王晓慧,刘煜亮,等.肝素预防脑出血相关静脉血栓栓塞症的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志,2024,32(05):132-136.