肝纤维化是一个组织病理学概念，是大部分慢性肝病发展的必经过程，常表现为肝组织内细胞外基质(ECM)的过度增生与沉积，从而影响肝脏正常生理功能[1]。肝纤维化作为“肝炎-肝硬化-肝癌”中的重要一环，与肝硬化、肝癌的发生发展有着重要联系。肝纤维化的发生发展过程多表现为正虚血瘀，其中以血瘀病机较为突出。肝纤维化的发生发展与瘀血、肝络病有着密切联系。下瘀血汤出自《金匮要略》,刺络疗法则最早见于《黄帝内经》,本团队采用下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化取得较好的临床疗效。现根据瘀血、肝络病理论探讨下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化的作用靶点、通路等，希望能为肝纤维化的中医病机研究和治疗提供新的思路。

中医古籍中尚无肝纤维化的病名记载，根据其临床特点，可归为“胁痛”“积聚”“癥积”等范畴。中医认为，无论该病辨为以上何种病名，其发生与外感之邪、饮食不节、情志不畅、正气虚衰等密切相关。其中，辨证为“积证”的肝纤维化常与瘀血、肝络病有着重要联系。正如《素问·百病始生》所云：“其成积奈何……厥气生足悗，悗生胫寒，胫寒则血脉凝涩，血脉凝涩则寒气上入于肠胃，入于肠胃则胀，胀则肠外之汁沫迫聚不得散，日以成积。卒然多食饮则肠满，起居不节、用力过度则络脉伤。”

1、瘀血、肝络病治疗肝纤维化的理论依据

1.1瘀血理论

瘀血是指血液由于各种原因摆脱血脉束缚，不能被机体及时吸收、排出或消散，而留滞于体内，或血液运行受阻，壅遏于经脉、脏腑、膜原、筋脉、肌腠等[2]。中医认为，肝主血，人体血脉气机调节与肝脏疾病密切相关。清·唐容川提出“木气冲和……血脉得畅”,阐明肝脏与血脉之间存在密切联系。陈超[3]结合肝的生理功能、肝病病机、叶天士“初病气结在经，久则血伤入络”理论和《血证论》“一切不治之证，总由不善祛瘀之故”理论，提倡从血论治肝病，并提出治瘀八法治疗肝病。临床上导致瘀血的原因多样，杨东鹰等[4]通过整理总结《黄帝内经》中关于瘀血的论述，认为瘀血的发生与外感、外伤、情志等多种因素有关。这与临床中导致肝纤维化的各种原因是一致的。彭勃[5]认为，在肝纤维化发病及其发展演变过程中，瘀血起到决定性的作用，是肝纤维化的主要病机，从瘀论治能从根本上延缓或逆转肝纤维化。刘梅等[6]认为，慢性肝炎转化为肝纤维化是由实转虚、由聚至积、由气入血入络的动态演变过程，肝纤维化主要病机为肝气郁滞、络脉瘀阻，主张从瘀论治。徐列明等[7]认为，肝硬化血瘀的病理学基础是肝硬化形成的重要环节。沈吉云等[8]提出，肝纤维化的主要特征为ECM等有形成分沉积于窦周间隙，符合血瘀性质。近代相关研究也表明血瘀证与肝纤维化有着密切联系。沈震等[9]研究发现，慢性肝炎合并非酒精性脂肪性肝病湿热内结证、瘀血阻络证及脾肾阳虚证患者肝纤维化更加显著。近代学者研究发现，血瘀证患者肝纤维化血清标志物透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)明显高于非血瘀证及健康人群，认为血瘀程度与肝纤维化程度密切相关[8,10-11]。周烨威等[12]通过对肝硬化患者的四诊信息进行辨证和证候频率分析研究，发现肝硬化患者具有正虚、血瘀的证候特点。总之，越来越多的现代研究为瘀血理论治疗肝纤维化提供支持。

1.2肝络病理论

早在《黄帝内经》中就有“十五络”“脾之大络”“鱼络”“浮络”“血络”等描述。《灵枢·脉度》言：“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙。”络脉错综联络，遍布全身。关于络病的病因，《灵枢·百病始生》中有“起居不节，用力过度，则络脉伤”的描述，同时提出经络受邪后，淫邪泮衍于肌腠络脉之间，亦或各虚邪中人，“留而不去，则传舍于络脉”。临床上，六淫邪气、情志不畅、作息不规律等均可影响络脉正常功能，引起络病相关证候。冉维正等[13]肯定了络脉的广泛沟通联络作用，将络脉分为浅层的阳络和深层的阴络。《灵枢·百病始生》曰：“留而不去，则传舍于络脉。”《临证指南医案》中有“初为气结在经，久则血伤入络”的描述。肝体阴而用阳，性喜条达，各种因素伤肝致肝气不用、疏泄失调、络气不通，久则致血流滞涩、脉络瘀阻，这与临床上肝炎转化为肝纤维化的长期病程中病邪由腑入脏，由浅层络脉、经脉进入深层络脉的理论是一致的。此外，《灵素节注类编·肝经病证》描述：“经言五脏所生病者，必兼本脏经络病证；其六腑所生者，有气血津液筋骨之不同者，各原其气之生化流行之道，以为生病之主也。”这也与临床上治疗肝纤维化从肝络病出发是相符的。刘为民等[14]通过论证肝纤维化和络病的关系，认为慢性肝病发展至肝纤维化的过程是一个由络伤气滞发展至痰湿阻络、痰瘀交阻的过程，提出肝纤维化主要病理机制是“毒损肝络，痰瘀交阻”。丁元庆[15]认为络病是临床常见慢性病、疑难病的共同病机，络病的发生发展过程中，正气不断损伤，邪气日益炽盛，邪盛正怯，其病为进。杜宇琼等[16]认为肝纤维化络病的形成与机体正气不足及外来毒邪密切相关，治疗上主张分期论治，以络病理论为主，着重痰瘀病机。李霞等[17]认为肝纤维化的病机以经络气虚为本，以脉络瘀滞为标，治疗时提倡以通为用。

2、下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化的依据

根据上文内容可见，肝纤维化的发生、发展与瘀血、肝络病理论关系密切。临床上很早便有运用下瘀血汤、刺络疗法治疗肝纤维化、肝硬化，改善肝功能的报道。如张杰教授、姜春华教授运用下瘀血汤治疗肝硬化取得较好疗效[18-19],田年秀等[20]发现刺络疗法能改善小鼠肝纤维化指标。

2.1下瘀血汤

下瘀血汤首载于《金匮要略》,常用于治疗瘀血症状。朱锐等[21]用该方治疗肝纤维化、子宫肌瘤、卵巢囊肿等。姜春华教授常以下瘀血汤为基础方治疗肝硬化，临床疗效满意[22]。都广礼等[23]通过腹腔注射猪血清复制肝纤维化模型，发现下瘀血汤能明显改善肝纤维化大鼠肝功能，降低肝组织羟脯氨酸含量，改善肝脏病理变化，治疗肝纤维化效果明显优于小柴胡汤等药物。张玮等[24]发现小鼠肝纤维化形成过程中胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)表达显著上调，而GDNF可诱导人原代肝星状细胞(HSC)活化，因此认为下瘀血汤可抑制GDNF,从而抗肝纤维化。LIU C等[25]研究显示，下瘀血汤可能通过干预核转录因子-κB(NF-κB)和转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smads蛋白相关信号通路，抑制HSC活化。慕永平等[26]研究认为，下瘀血汤通过提高基质金属蛋白酶(MMP)-9的活性及MMP-13的蛋白表达抑制大鼠肝硬化，并且通过提高肝组织胶原降解活性，加快异常纤维结缔组织清除以达到“祛瘀”效果。

2.2刺络疗法

刺络疗法是指依靠针具或其他工具在机体某个部位放出适量血液，从而达到治疗某种疾病目的的一种方法。刺络疗法历史悠久，马王堆汉墓出土的《脉法》中“砭石医治痈肿”是关于刺血疗法的最早文字记载[27]。

刺络疗法的基本作用机制是调理气血，疏通经络。《灵枢·寿夭刚柔》载：“久痹不去身者，视其血络，尽出其血。”说明可刺浅表血络以放血，祛除瘀血，使脉络通、新血生。陈思思等[28]认为，刺络疗法能祛除体内瘀血，调节人体气机。凡是气滞血瘀导致的疾病，均可用刺络疗法治疗。此外，刺络疗法并不局限于实证，也可用于治疗虚证。《灵枢·癫狂》云：“短气，息短不属，动作气索，补足少阴，去血络也。”《灵枢·寿夭刚柔》曰：“病九日者，三刺而已，病一月者，十刺而已，多少远近，以此衰之。久痹不去身者，视其血络，尽出其血……形先病而未入脏者，刺之半其日，脏先病而形乃应者，刺之倍其日，此外内难易之应也。”李东垣应用刺络疗法治疗虚证，如脾胃虚弱成痿证、胃火上冲的口筋急证等。刘波等[29]从现代研究角度认为，刺血疗法主要通过调节人体免疫功能、改善血液循环、对神经肌肉产生良性刺激而改善肌肉功能、促进酶的分泌而改善营养状态、保护脑组织5个方面治疗虚证。

刺络疗法的部位选择并不局限，临床上可辨证选穴、循经选穴等。《灵枢·经脉》曰：“故诸刺络脉者，必刺其结上，甚血者虽无结，急取之，以泻其邪而出其血，留之发为痹。”《素问·三部九候论》载：“经病者治其经，孙络病者治其孙络血。”《灵枢·官针》云：“络刺者，刺小络之血脉也。”“经刺者，刺大经之结络经分也。”《素问·缪刺论》曰：“邪客大络者，左注右，右注左……命曰缪刺。”胡明德等[30]通过研究金元四大家对于刺络疗法的应用，认为刺络疗法适用于头面部及局部病变部位，穴位选择除五输穴外，也可随症选穴、循经选穴。此外，“有诸内必形诸外”理论也是刺络放血部位选择的重要依据。

关于刺络疗法放血量的问题，《医学源流论》曰：“凡血络有邪者，必尽去之。若血射出而黑，必令变色，见赤血而止，否则病不除而反有害。”杜鑫等[31]认为，以出血颜色的改变为放血出血量的衡量指标更具科学性、客观性和临床实施性，即以血色由暗红色转为鲜红色时的放血量为最佳出血量；再者，人体功能状态(病证、体质、年龄等)也是刺络放血量考虑的因素，直接决定放血治疗的临床效应。

针对刺络后出现的跌倒、血黑、血少、色不变而烦悗者等现象，《灵枢·血络论》提出：“血脉者盛，坚横以赤，上下无常处，小者如针，大者如筋，则而泻之万全也。故无失数矣，失数而反，各如其度。”表明刺络疗法也需结合患者经脉盛虚、气盛血虚等情况，并非简单处理。此外，吴崑注《素问》云：“适肥瘦出其血者，谓瘦者浅刺少出血，肥者深刺多出血也。”表明放血量也需结合患者体质进行调整。

魏珂等[32]研究发现，刺络疗法可有效防治大鼠肝纤维化，作用机制可能与促进HSC凋亡有关。田年秀等[20]研究表明，刺络疗法减少大鼠肝纤维组织增生、阻止肝纤维化发展的机制，可能与下调血清ECM、HA、LN水平相关。此外，刺络疗法与瘦素也有一定联系。曾蕊等[33]研究发现，刺络疗法可显著减轻非酒精性脂肪肝大鼠模型肝损伤，机制可能与降低血清瘦素水平、上调脂联素水平有关。研究表明，瘦素可以促进HSC活化，从而发挥促纤维化作用[34],涉及的相关信号通路主要有JAK/STAT3信号通路、PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路，或通过Hedgehog信号通路、TGF-β1/Smad信号通路、Wnt/β-catenin信号通路发挥调节肝脏纤维化的作用[35-38]。

3、下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化的证候特征

肝纤维化发生发展过程多表现为正虚血瘀，其中尤以血瘀病机较为突出。血瘀造成脉络瘀阻，影响肝脏气机升发，是引起肝纤维化、肝硬化患者各种症状的主要原因之一。临床可见胁肋胀、腹胀、胁痛、面色晦暗、唇黯，甚则舌下静脉迂曲、舌紫黯或有瘀点瘀斑。瘀血不祛，新血不生，经络不通，久则耗气伤血，一方面可加重瘀血表现，另一方面可引起乏力、肢体麻木、脉虚涩等。刘震等[39]通过归纳慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者的症状、体征，发现早期肝硬化肝络病变的临床表现为面色晦暗、唇黯、黄疸、胁痛、胁肋胀、肝掌、蜘蛛痣、肢体麻木、皮肤痒、胃脘胀、舌下静脉迂曲、舌紫黯或有瘀点瘀斑。

针对肝脏生理特点及久病多虚多瘀、久病入络和本病的发病特点，从瘀血、肝络病理论出发，采用下瘀血汤合用刺络疗法旨在祛瘀补虚、推陈致新，改善瘀血症状，使人体气血调理，经络疏通。两法合用对缓解肝纤维化瘀血诸症有较好的疗效，使机体气血以平，经络得通，脉阴阳调和而病除。

4、小结

肝纤维化的发生发展是长期的慢性过程，多表现为正虚血瘀。本团队从瘀血、肝络病理论出发，予下瘀血汤以活血化瘀、破瘀散结、泄热通经、推陈致新，辨证运用刺络疗法以祛瘀补虚。两法合用，共奏祛瘀补虚之功。下瘀血汤和刺络疗法均可通过TGF-β1/Smad信号通路调节HSC活化，这可能是下瘀血汤与刺络疗法治疗肝纤维化的作用途径。此外，下瘀血汤可通过抑制GDNF或提高MMP-9的活性及MMP-13的蛋白表达，抑制大鼠肝硬化。刺络疗法还可通过下调大鼠血清ECM、HA、LN水平或通过对瘦素的调节，以及通过JAK/STAT3信号通路、PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、Hedgehog信号通路、Wnt/β-catenin信号通路发挥调节肝纤维化的作用。下瘀血汤合用刺络疗法可多靶点、多方位、多层次调节正虚血瘀症状，改善肝纤维化。在临床中运用下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化时，需始终遵循“观其脉证，随证治之”“辨证对症”“因时因地制宜”等原则，对临床上具有明显针刺禁忌证(如患者恐惧针刺等)及虚实偏盛偏衰的患者酌情予以对症处理。

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基金资助:国家科技重大专项课题子课题(2018ZX10725505-002);

文章来源:张家增,徐巧笑,胡振斌,等.从瘀血､肝络病理论探讨下瘀血汤联合刺络疗法治疗肝纤维化的机制[J].中国民间疗法,2024,32(15):15-18+128.