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肠源性内毒素血症在慢加急性肝衰竭中的病程演变与临证治疗

2025-06-11 42 上传者：管理员

摘要：慢加急性肝衰竭是各类肝病的终末期阶段，病情凶猛，变化迅速，根据其临床表现及发病机制可将其归纳为中医“肝痹”范畴；肠源性内毒素血症是导致慢加急性肝衰竭发生发展的核心因素，与中医“筋痹”概念相合，复感其邪即可内传于肝。基于筋痹向肝痹转归的视角，慢加急性肝衰竭的发生在于毒热之邪内犯，循经内传阳明、少阳、太阴，致使筋脉气血闭阻，发为肝痹，总属虚实夹杂之证，以邪实为主。临证治疗应以清法为总纲，配合下、消、温之法，根据病程变化和正虚邪实偏重调整用药，毒盛热痹期以清下并举，瘀毒痹结期以清消共济，气虚痹阻期以清温并施。

关键词：
ACLF
慢加急性肝衰竭
筋痹
肝痹
肠源性内毒素血症
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慢加急性肝衰竭(acute-on-chronicliverfail⁃ure,ACLF)是指在慢性肝病基础上,由于多种急性打击引起以急性黄疸加深､凝血功能障碍为主要表现的一组临床证候群,其中乙型病毒是其主要致病因素[1]｡肠源性内毒素血症(intestinalendotoxemia,IETM)是指来源于肠道的内毒素(lipopolysaccha⁃ride,LPS)无法有效代谢而易位,进入血液循环发生堆积[2]｡研究表明,IETM是诱发ACLF的重要原因,其介导的“内毒素-巨噬细胞-细胞因子风暴”,可导致肝组织炎症坏死和肝微循环障碍,在ACLF的发生发展中起核心作用[3]｡目前,现代医学对于ACLF仍以对症治疗为主,临床疗效总体欠佳且治疗成本较高｡中医药基于多年的临床诊疗经验,其辨证论治的独特优势,为ACLF患者提供了更精准的个体化治疗｡《黄帝内经》中有五体合五脏的记载,筋膜为肝所主,若筋痹失治,复感外邪,病邪则可进一步深入,发展为肝痹｡本文将从古代文献出发,与现代医学机制研究相结合,从筋痹→肝痹转归新视角,探讨IETM在ACLF中的病程演变,并结合临床实际希冀开拓新的治疗思路｡

1、痹证理论源流探析

《黄帝内经》首见“痹”之病名,并提出了五体痹､五脏痹的概念,其中五体痹包括筋痹､脉痹､肉痹､皮痹､骨痹,当邪气应四时感于五体,则发为五体痹,若痹久不去,复感外邪,邪气内舍其合,致使相应脏器气滞血阻,形成“五脏痹”,即肝痹､心痹､脾痹､肺痹､肾痹,体现了痹证外内相合,由浅入深,邪舍于内的动态病理过程｡后代医家进一步丰富了痹证内涵,《景岳全书》载:“盖痹者,闭也,以气血为邪所闭,不得通行而病也｡”凡是由于经络壅涩,营卫失序,脉络阻滞,气血不布而发生的病证均可归入“痹证”范畴｡

对于痹证的病机,《素问·痹论》提出“三因致痹”学说,即“风寒湿三气杂至,合而为痹”,并且重视营卫不和在痹证发生发展中的作用｡各代医家在此基础上不断补充发展,提出“瘀血致痹”的理念,如《金匮要略》中论述痹证病机关键在于经脉瘀阻,并提出活血化瘀通络法和虫蚁搜剔通络法｡现代医家基于当代研究提出了新的见解,认为痹证关键在于毒,即“毒痹论”,主张在痹证活动期,以祛毒为先;痹证间歇期,当以活血为要,临床疗效显著[4]｡由此可见,痹证的病机责之于内因､外因相合,内因以脏腑虚弱､荣卫失调为本,化生瘀血为标,外因则与毒､热等诸多因素相关,共同致使气血痹阻,经脉不畅,发为痹证｡

2、筋痹与IETM

2.1生理相通:“筋”与“膜”密切相关,肠黏膜是筋膜的外延《素问·痿论》概括筋的生理功能为“主束骨而利机关”,然筋之意不仅指外束皮骨肌肉之“筋”,也包含内联脏腑之“筋膜”[5],筋膜同为肝所主,二者异名同源,正如张景岳言:“凡肉理脏腑之间,其成片联络薄筋,皆谓之膜,所以屏障血气者也｡”指出膜比筋软薄,多居于深层脏腑,换言之,膜可视为筋在脏腑的延续,筋与膜可互参诊断治疗疾病｡

“筋膜”内涵与肠黏膜在结构和功能上相统一,结构上筋膜与肠黏膜都是外联筋骨皮肉､内联脏腑的膜性组织;功能上筋膜也与肠黏膜密切相关｡《灵枢·经脉》曰:“筋为刚,肉为强｡”筋膜具有抵御外邪的作用,而人体肠黏膜同样具有机械屏障､免疫屏障､生物屏障3种屏障结构,以阻碍致病菌及毒素的入侵[6],与筋膜特征相合｡肠黏膜上有丰富的内分泌细胞,分泌如胃泌素､胰岛素､胆固醇酸等肠内分泌激素,促进肠道的消化､吸收､蠕动等功能[7],与筋疏利运动的作用相似｡《素问·生气通天论》有云:“筋脉横解,肠澼为痔｡”临床上将肠道功能疾病与筋病相联系[8],进一步显示了肠道与中医“筋膜”概念密切相关,扩宽了肠系病症诊疗思路｡

2.2病理相连:卫气失固,荣血匮乏,筋膜痹阻,形成IETM关于筋痹的产生,《素问·痹论》有云:“荣卫之气……逆其气则病,从其气则愈｡”《医门法律》言:“筋痹,必因血不荣养｡”阐明筋痹病机内有荣血不足,卫气失顾,外有毒邪乘虚而入,气血凝滞｡而IETM的发生与上述过程相契合:(1)卫气失顾:在IETM中存在不同程度的肠黏膜机械屏障受损,并伴有内皮细胞数量减少,肠上皮细胞紧密连接发生改变,小肠绒毛､杯状细胞减少,屏障完整性丧失[9],屏障损伤则卫气虚,卫气虚则顾护失常,LPS､细菌､微生物乘虚进入体循环｡(2)荣血不足:门静脉高压形成,引起肠道静脉回流不畅,肠黏膜微循环充血､水肿､缺血､缺氧[10],且LPS又可直接作用于肠黏膜血管,使肠中荣血匮乏,脉络空虚,肠黏膜失于养护,脉络闭阻,气血凝滞,LPS生成增多并发生异位,形成筋痹,即为IETM｡

3、肝痹与ACLF

从临床症状而言,秦之桢《症因脉治》言:“肝痹之症,即筋痹也｡夜卧则惊,多饮数小便,腹大如怀物,左胁凝结作痛,此肝痹之症也｡”上述描述与ACLF中出现精神状态改变､肝性脑病､肝肾综合征以及腹水的描述相一致｡

从病理机制而言,ACLF以全身炎症反应为突出表现,多由于细菌感染等因素诱发肝内出现过度的炎症反应与氧化应激,引起瀑布样级联炎症,肝细胞坏死凋亡,肝脏组织结构塌陷,导致肝内微血管扭曲栓塞,肝微循环再灌流障碍,肝细胞严重缺血缺氧,亚大块肝坏死[11],肝脏合成､排泄和解毒功能障碍,气血无法输布而郁滞,代谢废物难以排出,化浊为毒,滞留于肝脏,与古代医家所论肝痹经络壅闭､气郁血阻病机相合｡

无论是从临床症状还是病理机制而言,ACLF的关键在于肝细胞大量坏死,引起的气血津液“不通”,属肝之“痹”,当以通痹祛毒为要｡

4、基于筋痹转归肝痹IETM在ACLF中的病程演变

从筋痹→肝痹的视角来看,毒邪为ACLF发病之因,具有毒热-血瘀-正虚的传变过程,在疾病早期,毒邪首发于阳明经腑,以邪热炽盛为主要矛盾;中期邪毒流连不去,窜及少阳,以瘀血痹阻为主要矛盾;后期热毒伤阴耗气,机体免疫损伤,以太阴脾脏气虚为主要矛盾(图1)｡

图1基于筋痹转归肝痹IETM在ACLF中的病程演变

4.1毒盛热痹期:复感于邪,筋痹传肝,邪犯阳明《素问·痹论》曰:“筋痹不已,复感于邪,内舍于肝｡”若肠中筋痹迁延不愈,内生之毒蕴结不已,再次复感邪气,循经内传于肝,肝气肝血运行不畅,可进一步发展为肝痹｡现代医学提出的肠-肝轴学说再次验证了筋痹转归肝痹的合理性,肝脏内的库普弗细胞(Kupffercell,KC)是清除LPS的主要途径,也是遭受LPS攻击的首要靶点,当IETM持续不解,大量LPS溢出进入肝组织,超出KC的处理能力,可引发肝内炎症风暴,促进肝细胞凋亡坏死[12]｡研究发现,HBV再激活也是ACLF发生发展的关键诱因,当各种原因引起的HBV复制水平较基线快速显著增加时,可引起HBV特异性免疫应答,致使肝脏对HBV复发表现出过度的免疫反应,肝脏出现大片组织损伤坏死,诱发ACLF[13],与肝痹“复感邪气”之说不谋而合｡中医将LPS以及HBV等因素归入“毒”邪范畴,邪毒之变起于阳明大肠,热由毒所生,阳明热盛,可致土色外露,致使身目俱黄,色黄如金,主要见于ACLF发病期,该阶段以免疫亢进､肝细胞的大片坏死为突出表现｡

4.2瘀毒痹结期:热毒久羁,由气入血,邪入少阳肝藏血,在筋痹内传肝痹的过程中,由于热毒入里,损伤血络,煎熬血液,必会引起肝血凝滞｡《医林改错》中也提出“痹有瘀血”理论,认为瘀血是痹病的基本病理特征｡这一观点也在ACLF中得到验证,主要与IETM作用于肝窦内皮细胞及微血管,引起肝微循环紊乱有关｡LPS可激活巨噬细胞,通过释放趋化因子IL-8､黏附分子ICAM-1和VCAM-1,诱导白细胞聚集于肝窦内皮细胞及微血管,引起血管收缩,肝窦灌注量下降,肝微循环障碍,导致肝细胞缺血缺氧性损伤[14],血瘀则热毒壅聚不散,致使肝之体用俱损｡多见于ACLF进展期,阳明之毒不解内犯少阳,少阳枢机不利则见毒损瘀结,壅阻络道,络脉滞涩,该阶段以肝微循环障碍,组织缺血､缺氧为突出表现｡

4.3气虚痹阻期:久痹致虚,耗伤正气,邪陷太阴痹久之下无完气,瘀毒暗耗,气消阴亏,日久必会出现脏腑虚损,正气不足之象｡正如《医宗金鉴》所云:“毒胜气则气为毒蚀,其气竭矣｡”现代医学研究也表明,在ACLF后期,机体经受持续的炎症反应后,大量T细胞被消耗,其自身免疫防御系统严重受损,炎症反应低下或无应答,出现免疫麻痹状态[15]｡太阴脾为之卫,脾旺则外邪难犯,内疾不易相传,而在ACLF后期,太阴气弱,脾受克伐,化解机体内部邪气的能力进一步下降,故以免疫麻痹为突出表现｡有学者提出应在ACLF后期采用免疫增强治疗[16],对应中医的补中扶正之法｡

5、以筋痹转归肝痹的新视角拓展ACLF治疗思路

从筋痹转归肝痹的视角,ACLF的发生在于毒热之邪内犯,循经内传阳明､少阳､太阴,致使筋脉气血闭阻,发为肝痹,总属虚实夹杂之证,以邪实为主｡治疗以清法为治疗总纲,分期配合下､消､温之法,根据病程变化和正虚邪实偏重调整用药｡

5.1毒盛热痹期:清下并举《临证指南医案》论:“其实痹者闭而不通之谓也｡”“不通”为痹证关键病机｡《温疫论》有云:“若下之,内壅一通,则卫气亦从而疏畅,或出表为疹,则毒邪亦从外解矣｡”ACLF是毒自阳明肠腑来,阳明以燥金为主令,病多燥多实,毒热之邪以下行为近为顺,故用清下为法,意在通达,可使内壅得通,气机得畅｡相关临床数据表明,合用清下之法能通过降低BAX､Caspase-3蛋白表达等机制,明显减轻肝细胞的坏死及炎症细胞浸润,发挥抗肝细胞凋亡的作用[17],应用如赤芍承气汤[18]､防风通圣散[19]等清下之法治疗ACLF,可改善ACLF患者肝功能,减少LPS引起的肝细胞坏死和凋亡,达到釜底抽薪之目的,有效干预其病情进展｡

5.2瘀毒痹结期:清消共济“瘀”为痹证重要的内部之因,治痹必祛瘀,ACLF系邪毒走窜,瘀血伏络,应以清消之法为治疗原则,凉血而不凝滞,活血而不妄行,清少阳之火郁,消少阳之血结,方能顿挫病势｡如清消之要药———赤芍,自古便有治疗肝病的记述,《本草经疏》云:“木芍药色赤,赤者主破散,主通利,专入肝家血分……凉肝故通顺血脉｡”有研究者针对ACLF“毒､瘀”病机特点,以茵陈､赤芍等清消之品为主药,气血同治,拟解毒化瘀颗粒,应用于临床疗效确切,药理研究证明该方可降低内毒素水平,调节肝内免疫功能,从而减轻肝脏微循环障碍[20]｡

5.3气虚痹阻期:清温并施所谓“四季脾旺不受邪”,仲景对于痹证的论治多着眼于中焦脾土,如应用防己配伍黄芪健运中焦以除湿止痹,再如附子配伍白术振奋阳气､健脾祛湿,治疗风湿相搏之痹病,后世学者进一步发展提出“从脾治痹”之说｡在ACLF后期系余毒深陷足太阴脾土,正气亏虚,邪正迁延,肝内气血不荣,治疗应在凉血解毒基础上,加以温阳健脾,即为清温并用,以振奋阳气､鼓舞脏腑功能｡药理研究证明,清温之法治疗后期ACLF,通过调节T淋巴细胞而改善患者的免疫状态,促进炎症反应平衡[21]｡如清温并用的核心药对赤芍､附片能促进ACLF炎症失衡恢复,改善肝功能､凝血障碍以及肝组织病理损伤[22]｡

6、结语

ACLF是各类肝病的终末期阶段,病情凶猛,变化迅速,根据其临床表现及发病机制可将其纳为中医“肝痹”范畴,其中IETM是导致ACLF发生发展的核心因素,与“筋痹”概念相合,复感其邪即可内传于肝｡笔者在中医整体观念的指导下,从“筋痹转归肝痹”的思路切入,阐述IETM在ACLF中的病程演变,在不同阶段治以清下､清消､清温之法,从痹入手,标本兼顾,以期为临床提供诊疗新思路｡

参考文献:

[4]刘维,于海浩,吴沅皞.毒痹论续[J].中华中医药杂志,2013,28(3):718-721.

[5]吴金鹏.中医“经筋”及“膜原”实质的筋膜理论探讨·1223

基金资助:全国名中医传承工作室建设项目{国中医药办人教函[2018]119号};河南省科技研发计划联合基金项目(242301420081);河南省中医药科学研究专项课题项目(2024ZY2156);

文章来源:陈思羽,魏世举,陈蕊,等.肠源性内毒素血症在慢加急性肝衰竭中的病程演变与临证治疗[J].中医学报,2025,40(06):1220-1224.