甲型流感病毒(influenza A virus,IAV)是有包膜的单股负链RNA病毒,基因组由8股RNA片段组成。IAV宿主分布广泛,主要感染哺乳动物和禽类,可以突破种间屏障、变异性强且传染性高,易导致全球性流感大爆发[1]。依据其血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)抗原性的不同分为各种亚型[2]。当新的亚型出现时,人群普遍缺乏相应免疫力,造成流感病毒快速传播。病毒核心是核糖核蛋白复合物(viral ribonucleoprotein complexes,v RNPs)。每个v RNP由一条病毒RNA (viral RNA,v RNA)、核蛋白(nucleoprotein,NP)以及由聚合酶酸性蛋白(polymerase acid protein,PA)、聚合酶碱性蛋白1(polymerase basic protein 1,PB1)和聚合酶碱性蛋白2(polymerase basic protein 2,PB2)形成的聚合酶三聚物组成,是病毒基因组转录和复制的最小功能单位[3]。在IAV的生命周期过程中,病毒吸附细胞,穿入并脱壳。H+通过基质蛋白2(matrix protein 2,M2)离子通道进入病毒粒子内部,M1和v RNP在酸性环境下发生解离[4]。v RNP被释放到细胞质中,采用主动运输的形式进入到细胞核[5]。v RNP初级转录生成m RNA,出核后的m RNA在细胞质的核糖体中进行翻译,合成包括PA、PB1、PB2和NP的子代病毒蛋白。这些新合成的病毒蛋白重新入核,完成流感病毒基因组的转录复制[6,7]。在细胞核内,NP包裹着聚合酶三聚物,同v RNA合成新的v RNP。此复合物出核到达质膜,与HA、NA、M2及M1组装形成新的子代病毒颗粒,在NA和M2的介导下在质膜处出芽,感染周围其他细胞,完成流感病毒的生命周期[8,9]。在此过程中,多种宿主因子与NP发生相互作用,影响流感病毒的转录、复制、转运及装配,最终影响IAV增殖[9,10,11]。这些相互作用可能有助于病毒利用宿主因子以完成其生命周期或有助于机体抵抗病毒[12]。NP作为v RNPs的重要组成部分,对v RNA的转录和复制至关重要,是v RNP核转运和病毒粒子包装的先决条件[13,14,15,16]。IAV病毒蛋白极易发生变异,当流感病毒新型变异株出现时,现有的流感疫苗和抗病毒药物难以充分发挥作用。因此将NP作为抗病毒靶点的研究十分必要。筛选与NP相关的宿主因子,对靶标蛋白进行分析,有助于深入理解流感病毒的致病机理,并为抗流感药物的研发提供依据。

1、影响vRNP核输入的宿主因子

1.1促进vRNP核输入

在vRNP核输入过程中需要一些重要受体协助完成，主要有输入蛋白α(importin-α,IMP-α)及输入蛋白β(importin-β,IMP-β)。IMP-α识别并结合NP的核定位信号(nuclear location signal, NLS),同时招募IMP-β,最终促进vRNPs进入细胞核[17,18]。IAV基因组的核输入是IAV在宿主细胞核中复制以及感染的关键步骤，参与核输入过程的宿主因子显得至关重要。核转运蛋白家族广泛存在于真核细胞中，参与细胞凋亡和信号转导等重要生命活动。其中核转运蛋白α1(nucleoprotein interactor 1,NPI-1)和核转运蛋白α3(nucleoprotein interactor 3,NPI-3)作为核输入蛋白α家族的成员，是首次被鉴定出促进NP核输入的蛋白[18,19,20]。核仁素(nucleolin, NCL)是真核细胞中高度保守的多功能蛋白质，其主要调控细胞增殖、生长、染色质复制及核仁的发生等过程，并具有抗细胞凋亡作用[21,22]。有研究发现NCL通过与NP相互作用促进vRNP核输入和病毒复制，但其发挥作用的机制有待探索[23]。宿主蛋白与NP的结合区域及作用位点，包括N端RNA结合域、PB2结合域及NP-NP同源寡聚结构域，有望成为抗病毒药物的作用靶点[28]。热休克蛋白家族的细胞热休克蛋白40(human heat shock protein 40,Hsp40/DnaJB1)在流感病毒感染早期，其N端J结构域与IAV NP的RNA/PB2结构域发生相互作用，促进了NP与IMP-α结合，从而协助vRNP核输入、提高病毒聚合酶活性并增强病毒复制[24]。此外，Hsp40还可以通过抑制双链RNA依赖性蛋白(protein kinase R,PKR)的表达，降低宿主的抗病毒免疫应答能力，最终促进流感病毒增殖[25,26,27,28]。这也就表明Hsp40通过多种途径参与vRNP核输入过程。

2022年9月陈化兰院士课题组研究了宿主因子BinCARD1在IAV复制周期中的作用，发现该蛋白能够促进NP与IMP-α7结合，进而促进新合成NP的核输入，增强vRNPs的活性。与此同时BinCARD1触发了宿主防御系统中的两种机制—先天免疫信号转导和自噬降解。BinCARD1通过介导Lys63连接的TRAF3泛素化，促进RIG-I介导的先天免疫信号转导，而TBK1-p62可以通过降解BinCARD1来抑制BinCARD1对IAV生命周期的促进作用[29]。通过阻止宿主因子参与vRNP的入核或者干扰NP与IMP-α的结合，可以有效抑制流感病毒的增殖。

1.2抑制vRNP核输入

随着对抗流感病毒研究的深入，越来越多具有抑制性效应的宿主蛋白被发现。任何影响NP与经典核输入通路IMP-α/IMP-β1相互作用的宿主因子都会影响vRNPs的核输入，并最终影响IAV复制。已有报道几种宿主蛋白会阻碍经典的核输入途径，例如磷脂爬行酶1(phospholipid scramblase 1,PLSCR1)、宿主限制性因子莫罗尼白血病病毒10蛋白(moloney leukemia virus 10,MOV10)和真核生物翻译延长因子1δ(eukaryotic translation elongation factor 1 delta, eEF1D)等，这些宿主蛋白通过影响vRNPs或vRNP亚基的核输入来抑制IAV增殖[30,31,32]。其中PLSCR1作为一种对钙离子浓度敏感的酶，在哺乳动物细胞中转染或感染IAV后被激活，其通过与NP、IMP-α形成三聚体复合物阻止了IMP-α和IMP-β1之间的结合，进而抑制NP的核输入，这表明通过调节宿主细胞钙离子浓度可间接抑制NP的核输入[30]。eEF1D是eEF1复合物的重要组成成分，在真核生物蛋白质的合成中发挥重要作用[33]。Gao等[34]研究发现eEF1D通过破坏NP与IMP-α5的相互作用，使NP滞留在细胞质且抑制vRNP的核输入。

Zhang等[31]使用串联亲和纯化并结合质谱法筛选到MOV10,发现MOV10对vRNP的功能具有抑制作用。该蛋白不仅抑制NP与RNA相互作用，还阻止NP与IMP-α的结合，导致NP滞留在细胞质，最终影响NP的核输入及vRNPs正常功能的发挥。MOV10被确定为IAV生命周期的新型宿主限制因子。此外，周星等[35]研究发现该蛋白能够抑制乙型流感病毒(influenza B virus, IBV)复制。有必要继续探究MOV10对其他类型流感病毒是否发挥同样的抑制效应。

三重基序(tripartite-motif, TRIM)家族蛋白广泛分布，有三个典型的结构域，从N端到C端依次为RING指结构域、1个或2个B-boxes结构域及螺旋-螺旋结构域[36]。TRIM家族蛋白参与多种生物学过程，涉及细胞周期调控、细胞凋亡、分化或病毒免疫应答等。泛素化是协调细胞生命活动的关键调节机制，包括信号转导、细胞凋亡和自噬等过程，被认为是蛋白质降解的信号，是最普遍的一种蛋白质翻译后修饰。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)是真核细胞蛋白质降解的主要机制之一[37]。TRIM14与NP相互作用诱导K48泛素化和NP蛋白酶体降解，有效地阻断NP入核。TRIM14具有多个结构域，可以选择性地与NP相互作用来发挥不同的效应。结构域PRYSPRY对NP稳定性、vRNP的形成和IAV复制发挥抑制作用，但结构域△S2会与结构域PRYSPRY竞争性结合NP而促进vRNP合成[38]。TRIM家族中的另外三个关键蛋白，即TRIM41、TRIM22和TRIM19,同样发挥着抑制IAV复制的作用[39,40,41]。总之，TRIM家族在宿主抗病毒过程中扮演着重要角色，其家族中多种蛋白可通过与NP相互作用而抑制流感病毒的复制，值得更多研究者对此家族其他蛋白的功能进行探究。流感病毒蛋白发生翻译后修饰可成为反映被感染细胞病理和生理状态的生物标志物，为有效控制流感病毒流行和寻找新的治疗方法提供参考价值。

2、影响IAV基因组转录和复制的宿主因子

2.1促进IAV基因组转录和复制

vRNPs入核后，将在细胞核中完成转录和复制过程。microRNAs(miRs)是通过诱导靶基因mRNA降解和控制转录后翻译来发挥效应的小型非编码RNA家族，参与包括病毒感染在内的各种生物过程。已有研究表明IAV可利用miR-9改变宿主细胞环境以助于病毒生命周期的完成。另外，过表达miR-9会上调病毒NP基因和M1基因的表达，从而促进病毒的有效复制[42,43]。这表明miRNAs参与流感病毒的生命过程，有望成为新的防治病毒的研究方向。陈梦苹等[44]采用蛋白质芯片技术筛选到与IAV NP特异性结合的宿主蛋白，包括蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase 2,PTK2)、ATP酶蛋白酶体26S亚基4(proteasome 26S subunit ATPase 2,PSMC4)和蛋白酶体活化蛋白1(proteasome activator complex subunit 1,PSME1)。其中PTK2在流感病毒感染细胞时发生磷酸化，激活细胞内某些聚合酶活性，从而促进病毒的复制过程[45,46,47]。PSMC4和PSME1这两种新发现的宿主蛋白参与蛋白质代谢和MAPK级联反应过程。PSMC4通过结合ATP参与19S调节颗粒中六聚体功能单位的组成。19S调节颗粒和20S核心颗粒组成的26S蛋白酶体是真核细胞内负责蛋白质降解的主要分子机器。PSME1是11S蛋白酶体调节因子α亚基的编码基因[48,49]。这两个蛋白具体如何参与到与流感病毒相关的通路目前仍不清楚，需要进一步验证两个宿主蛋白与流感病毒NP的相互作用并探究其在流感病毒感染过程中发挥作用的具体机制。

目前认为泛素化修饰主要影响NP与新生互补RNA(complementary RNA,cRNA)的结合活性来调节流感病毒基因组的复制[50]。质谱鉴定结果显示NP表面存在多个泛素化位点，其中K184、K227和K273位于NP的RNA结合域上，K91和K351位于结合域外。E3泛素连接酶Ccr4-Not转录复合物亚基4(Ccr4-Not transcription complex subunit 4,CNOT4)可以使NP的这五个位点发生泛素化，提高vRNA复制的效率，而细胞泛素蛋白酶USP11则降低NP的泛素化[51,52]。双链RNA结合蛋白Staufen1(Stau1)属于双链RNA结合蛋白家族的一员，参与mRNA的转运、翻译以及降解。此外，Stau1还参与影响某些RNA病毒的生命周期[53]。通过干扰流感病毒蛋白翻译后修饰的过程，影响蛋白质的功能，使流感病毒的增殖受到抑制。

2.2抑制IAV基因组转录和复制

流感病毒严格寄生于宿主，依赖宿主细胞的翻译系统进行自身复制增殖。当真核细胞受到某些病毒感染后，细胞质的核糖核蛋白迅速凝集形成致密的颗粒即应激颗粒(stress granule, SG)[54]。SG作为一种已知抗病毒复合物，在NS1蛋白缺陷型的流感病毒感染细胞后形成，同时RNA解旋酶DEAD-box 3(DEAD‐box RNA helicase 3,DDX3)的存在会促进SG的形成。有研究通过免疫沉淀实验证实DDX3可直接与NP相互作用来发挥抗病毒效应。表明DDX3在宿主细胞中发挥双重抗病毒作用，一方面直接与NP相互作用抑制流感病毒复制，另一方面通过调节SG的形成间接发挥抗病毒功能[55]。单核细胞趋化蛋白诱导蛋白1(monocyte chemotactic protein-induced protein 1,MCPIP-1)是一种已知能够靶向病毒并降解vRNA的PIN样RNA酶，其主要通过抑制病毒M和NP基因的表达和子代病毒的产生来发挥抗病毒效应[56,57,58]。miR-9在IAV感染A549细胞后表达上调且有助于其子代病毒的产生，而过表达MCPIP-1会抑制miR-9的这种促进作用[42]。

IAV感染宿主细胞时，宿主细胞会启动细胞凋亡途径来防御病毒，其中肿瘤抑制蛋白p53是IAV诱导细胞凋亡所必需的。通过酵母双杂交筛选到一种抗IAV增殖的强抑制剂，即环指蛋白43(ring finger protein 43,RNF43)。RNF43可诱导p53泛素化导致p53不稳定，但在流感病毒感染细胞后，RNF43与NP的相互作用会稳定p53,使其在感染细胞内积聚，增强了宿主细胞中的细胞凋亡水平[59]。NP-RNF43相互作用的保守性进一步强调了p53在病毒复制和发病机制中的重要性，因此RNF43的抗病毒机制值得进一步探究。核不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein, hnRNP)家族在诱导宿主先天免疫反应中发挥关键作用[60]。hnRNPA1是其家族成员之一，参与许多DNA和RNA病毒的生命周期[61,62]。Kaur等[63]研究发现，hnRNPA1与NP在被感染的哺乳动物细胞核及线粒体中出现共定位并发生相互作用，导致NP基因无法正常表达。干扰素激活外切核酸酶基因20 ku(interferon stimulated exonuclease gene 20 ku, ISG20)和黏病毒抵抗蛋白(myxovirus-resistant protein, Mx)作为IFN刺激基因产物，共同发挥着抗病毒作用。ISG20可抑制流感病毒聚合酶活性并抑制NP基因和M1基因的转录和复制[64];MxA与NP相互作用抑制流感病毒基因组的转录[65]。两者在流感病毒生命周期的相同阶段发挥着协同效应，但两者之间是否存在联系需要进一步探究。与NP相互作用抑制病毒增殖的宿主因子还有核因子90(nuclear fac-tor 90,NF90),其与H5N1病毒NP的C端结合，降低病毒聚合酶活性，在感染早期抑制病毒基因组复制和mRNA转录，负调节病毒复制[66]。

3、影响vRNP核输出的宿主因子

3.1促进vRNP核输出

在流感病毒感染晚期，vRNP在核输出蛋白(nuclear export protein, NEP)的协助下出核到达细胞质膜周围完成装配和出芽，继续感染周围其他细胞[67]。NP的核输出对病毒复制很重要，并且依赖于其核输出信号(nuclear export signal, NES)和寡聚化[68]。NP的尾部环状结构与相邻的NP单体嵌合形成低聚物，对vRNP的结构维持起重要作用[69,70]。许多研究都表明了宿主因子在人流感病毒中的作用，但在禽类流感病毒方面的研究仍比较有限。Zhang等[71]通过免疫沉淀实验结合质谱法在鸡DF-1细胞中鉴定出多种潜在与NP发生相互作用的宿主因子。其中CCT5禽伴侣蛋白分子与NP、PB1以及PB2均存在相互作用。伴侣素包含T复合蛋白1(chaperonin containing T-complex protein 1,CCT)是真核细胞胞质中唯一一个伴侣素分子，参与某些哺乳动物蛋白折叠及病毒蛋白结合，CCT5是其亚基之一[72,73,74]。进一步的实验研究表明在流感病毒感染宿主细胞后，CCT5的表达水平上调，这促进了NP的核输出以及病毒聚合酶活性[71]。这提示，靶向CCT5能抑制vRNP核输出，达到防治流感病毒的效果。氧化应激是流感病毒感染宿主后引起的一种不良反应。NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4,NOX4)是此过程的主要参与者，在病毒感染人肺癌细胞系和小鼠原代气道上皮细胞后，其表达短暂增高。NOX4介导活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生，而ROS的异常增多会激活非吞噬细胞内信号级联反应，例如包括p38在内的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)途径和细胞外信号调节激酶ERK,这些激酶级联反应会协助vRNP核输出，成为病毒组装和释放的关键因素[75,76,77]。因此，有效缓解宿主氧化应激反应可以抑制流感病毒的增殖。核仁磷酸蛋白1(nucleophosmin 1,NPM1)是一种广泛分布于细胞质的RNA伴侣，研究发现在病毒感染晚期NPM1、DDX17和IAV NP共定位于细胞质中，促进vRNP核输出，这提示NPM1和DDX17可能发挥协同作用，还需继续研究探究其具体作用机制[78]。多种宿主蛋白协助IAV完成正常生命周期，通过与NP直接或间接相互作用促进IAV的复制增殖，这些宿主因子可能成为抗病毒研究的靶点。了解其在流感病毒感染中发挥作用的具体机制，为抗病毒治疗提供新的方法。

流感病毒vRNP核输入后转录形成新的mRNA。mRNA出核到达细胞质，在核糖体进行翻译，产生子代病毒蛋白。蛋白质是生命功能的执行者，其表达水平和修饰状态可以反映宿主的免疫状态。目前，已有证据表明IAV利用宿主蛋白发生磷酸化和泛素化等翻译后修饰来调节其功能。一项质谱鉴定结果显示IAV NP和核输出蛋白NEP均存在磷酸化修饰[79]。在vRNP的正常组装过程中，NP作为功能核心，通过结合vRNA且在其长链上发生寡聚化形成低聚物而发挥功能。然而NP的磷酸化修饰会导致其单体结构发生扭曲，不能正常形成低聚物，最终影响vRNP形成、病毒基因表达和病毒复制等过程[62,63]。去磷酸化修饰是磷酸化修饰的逆过程，普遍存在IAV的生命周期中，如细胞分裂周期因子25B(cell division cycle 25 B,CDC25B)是CDC25磷酸酶家族的成员，主要介导细胞周期蛋白依赖性激酶的去磷酸化并调节细胞分裂周期。有新发现表明CDC25B可通过促进NP的去磷酸化，从而提高流感病毒聚合酶活性、NP的寡聚化和核输出，这对于调节NP的功能和IAV的生命周期至关重要[64]。

3.2抑制vRNP核输出

在感染晚期，vRNP核输出对IAV感染性和致病性起关键作用，抑制vRNP核输出是对抗流感增殖的有效策略之一。hnRNPAB作为一种细胞核中丰富的RNA结合蛋白，在IAV感染期间与NP相互作用[80,81,82]。其通过抑制病毒mRNA与输出因子结合蛋白(RNA and export factor binding proteins, REF)或核RNA输出因子1(nuclear RNA export factor1,NXF1)的结合来抑制病毒mRNA核输出[83]。Liu等[84]通过免疫荧光显微镜观察IAV感染MDCK细胞后不同时间点NP的定位情况，发现人细胞极性蛋白(lethal giant larvae 2,Lgl2)过表达的细胞中NP在细胞核中发生滞留。与正常MDCK细胞相比，发现细胞间闭合蛋白Claudin-1的分布发生了变化，即过表达Lgl2会损害细胞间的紧密连接屏障功能，进一步诱导细胞发生极性变化并抑制NP核输出。

4、影响vRNP组装的宿主因子

在细胞质翻译形成的子代病毒蛋白再次入核，聚合酶三聚物同NP、vRNA合成新的vRNP。vRNP出核到达质膜进行组装和出芽，vRNP的高效组装对于病毒生命周期同样至关重要[8]。DDX39B属于DDX家族成员之一，在RNA代谢的相关过程中发挥着重要作用。Morris等[85]发现DDX39B可通过介导NP-RNA相互作用进而促进vRNP组装。Ly-1抗体反应克隆(ly-1 antibody reactive clone, LYAR)蛋白通过增强NP-PA之间的相互作用促进NP与聚合酶的结合或者在vRNP组装过程中为NP招募新产生的vRNA和cRNA,进而促进vRNP组装、病毒基因组的转录和复制[86,87]。在vRNP组装阶段也存在NP的磷酸化修饰。宿主蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)家族成员可以调节vRNP组装，其中活化的PKCδ与聚合酶亚基PB2相互作用，并在IAV感染宿主期间使NP磷酸化，促进NP寡聚化和vRNP组装[86]。众所周知，脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)作为一种RNA结合蛋白，其表达减少或者缺失会导致脆性X综合征(fragile X syndrome, FXS)。周卓等[88]研究了FMRP在流感病毒感染中的作用，证实FMRP通过与NP相互作用而刺激vRNP组装，同时通过点突变实验验证了破坏FMRP-NP的结合可消除FMRP参与vRNP组装的能力，进一步表明了FMRP是促进vRNP组装的关键宿主因子之一。干扰NP与RNA的结合过程会直接影响vRNP的组装，进而影响流感病毒的出芽和释放，导致流感病毒无法继续感染周围细胞。

5、其他

对IAV复制具有抑制作用的宿主因子还有腺苷酸环化酶单蛋白-1(adenyIate cyclase-associated protein 1,CAP1)、宿主因子着丝粒蛋白V(centromere protein V,CENPV,又称为p30)等，但具体作用机制尚不清楚[89,90]。上述这些宿主因子可能作为潜在抗流感病毒的靶点，为完善宿主因子与IAV NP相互作用网络提供理论支持。宿主因子对IAV的抑制或促进作用与众多因素相关。宿主核素是一种核仁的主要RNA结合蛋白，在流感病毒感染早期，核素与NP在受感染细胞的细胞质中相互作用。Terrier等[23]发现宿主核素与H3N2的NP相互作用，有助于vRNP核转运和病毒复制。然而Kumar等[91]研究显示宿主核素与2009年大流行H1N1的NP相互作用后，在感染晚期抑制病毒基因的表达。这可能是由于使用了不同毒株来源的核蛋白。一种宿主因子可能与不同的毒株存在相互作用，但所发挥的效应具有毒株特异性。miRNA是一类小型非编码单链RNA,在调节宿主与病毒蛋白的作用中发挥重要功能，这与大量复杂机制相关，目前尚未完全清楚。现有数据表明一种新的机制，IAV在感染早期刺激mTOR通路，而在感染晚期miR-101会抑制mTOR的表达，影响流感病毒传播[92]。在寻找新靶点的同时，人们逐渐意识到人体自身细胞免疫的重要性，如记忆T细胞靶向识别流感病毒内部的保守蛋白，可与流感病毒的多种亚型发生交叉反应，随后对流感病毒感染的细胞提供一定的保护作用。交叉反应性记忆T细胞虽然不能预防流感病毒感染，但能帮助机体更快地清除病毒[93]。

6、问题及展望

根据世界卫生组织的数据显示，全球每年约有10亿例季节性流感病例，导致29万至65万人因严重的呼吸道疾病相关并发症而死亡，其中IAV是造成感染和死亡的主要原因[94]。IAV极易发生变异，通过抗原漂移和抗原转变产生多种亚型来逃避宿主免疫防御机制。目前通常采用抗病毒药物和接种疫苗这两种方式来抵抗流感病毒。常用的抗流感病毒药物一种是金刚烷类药物，其阻断的是流感病毒M2蛋白通道[95];另一种药物磷酸奥司他韦，不是直接抑制IAV病毒蛋白的合成，而是控制机体对抗流感时产生的炎症反应[96]。由于IAV病毒蛋白的强变异性和抗病毒药物的耐药性，使抗病毒药物的研发价值受到限制。接种流感疫苗仍是预防流感病毒感染、控制重症流感和死亡是有效手段。而疫苗的研发时间长，对于传播迅速且易变异的流感病毒来说，疫苗发挥作用的时效性差。因此，现有的抗病毒药物和流感疫苗对于抗原不断变异的流感病毒来说，无法充分发挥作用。NP作为IAV的核心蛋白，结构高度保守，介导病毒正常生命周期的进行，成为抗流感病毒研究热点。因此以NP为靶点研发疫苗或设计新型抗病毒药物将引起更多科研工作者的关注。从现有资料了解宿主因子与NP相互作用的具体机制，有助于了解IAV的致病机理，为防治流感病毒的研究提供新思路。希望随着越来越多宿主因子的发现以及预防和治疗流感病毒手段技术的不断改进，流感病毒感染导致的重症或死亡情况能够得到更有效的控制。

参考文献:

[1]赵宏伟,谢正德,许黎黎.流感病毒相关性脑病/脑炎研究进展[J].中华实用儿科临床杂志,2021(15):1194-1198.

[35]周星,毛彬力,申博存,等.宿主限制性因子MOV10对HBV复制的影响[J].中华微生物学和免疫学杂志,2018,38(12):897-901.

[44]陈梦苹,崔晓兰,郭姗姗.与甲型流感病毒NP蛋白相互作用的宿主因子的筛选与分析[J].病毒学报,2022,38(2):385-393.

[48]王丰,施一公.26S蛋白酶体的结构生物学研究进展[J].中国科学:生命科学,2014,44(10):965-974.

[49]余婷,关洪鑫,欧阳松应.蛋白酶体调节颗粒的结构生物学特征及其功能[J].中国生物化学与分子生物学报,2021,37(03):270-288.

[89]姜水涛,赵玉辉,周圆,等.流感病毒NP蛋白与宿主蛋白CAP1相互作用的研究[J].中国预防兽医学报,2016,38(7):513-517.

[90]温霞,赵玉辉,李奇兵,等.宿主因子CENPV与流感病毒NP蛋白相互作用的研究[J].中国预防兽医学报,2021,43(01):1-6.

[93]苏敏,黄俊琼.流感病毒交叉反应性记忆T细胞的研究进展[J].微生物学通报,2022,49(02):724-736.

[96]陈冠逹,尹姣.乌司他丁联合磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎的效果[J].中国药物经济学,2022,17(6):90-92,117.

基金资助:国家自然科学基金项目(No.31902283);遵义医科大学博士科研启动资金(No.F-986);

文章来源:高三利,孙欣,王盛羽等.甲型流感病毒NP及相关宿主因子研究进展[J].中国病原生物学杂志,2024,19(03):360-366.