膀胱癌是我国最常见的泌尿系统肿瘤,在西方国家排第2位,仅次于前列腺癌。在新诊断的膀胱肿瘤病例中约70%是局限于黏膜及黏膜下的肿瘤,即非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC),对于NMIBC,经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)联合术后膀胱内灌注药物进行化疗或免疫治疗是其治疗的金标准[1]。但是目前公认,传统的TURBT可引起诸如闭孔神经反射(ONR)、膀胱穿孔、稀释性低钠血症、出血等并发症[2]。此外在切除体积较大的广基的膀胱肿瘤时,常需要对肿瘤进行反复切割,这样就会破坏肿瘤组织的完整性,既不符合无瘤原则而增加肿瘤播散种植的风险,也影响对肿瘤浸润深度、基底以及切缘情况的诊断,可以认为是一个违反肿瘤外科治疗原则的手术[3]。早在1980年,日本学者Kitamura等[4]便首次利用息肉套圈将3cm直径的肿瘤整块切除,提出了整块切除的概念。随后为了获取完整的肿瘤标本并尽量避免并发症的发生,研究者进行了许多改良与革新,如Kawad等[5]曾尝试用拱形电极来行膀胱肿瘤的整块切除术,但目前临床较常用的还是激光和等离子,其他还有水刀或海博刀等[6,7]。

1、激光技术在NMIBC整块切除术中的应用

激光以其在较强的止血效果、很少引起闭孔神经反射等特殊的优势,在临床工作中得到了广泛应用。激光治疗膀胱肿瘤时,是通过利用电能通过稀有金属比如钬、钕等产生特定波长的激光,不同波长的激光在经过组织时,会被不同的组织吸收,进而转化热能,当温度升高到超过组织沸点时,可使组织直接气化,这是其切割作用的原理,而气化区域周围的组织蛋白变性是其凝固效应的基础[8]。因此在选择激光进行肿瘤切除时,对激光的波长、在不同组织中的吸收效果以及穿透深度等的了解,显得尤为重要。

1.1钕激光

钕激光是最早应用于治疗膀胱肿瘤的激光,其波长1064nm,照射组织后可引起组织表面气化、深部组织变性凝固坏死,其穿透深度较深,在离体组织中可达7～14mm以上[9]。1978年,Steaher等[10]首次报道了使用钕激光对膀胱肿瘤进行凝固气化,开创了激光治疗膀胱肿瘤的先河。1979年,鉴于钕激光的特性,Steaher等[11]选择将钕激光视为传统TURBT的补充,在电切术后的肿瘤基底用钕激光进行照射,既可以起到止血作用,又能进一步对可能残留的肿瘤组织进行灼烧,随后该激光在国内外被广泛应用,取得一定的临床效果。只是其工作能量不仅可以穿透膀胱全层,甚至可引起肠道的损伤,术中不宜控制,目前在膀胱肿瘤治疗中,已逐渐被淘汰[12]。但它在止血和减少并发症方面的优势仍被认可,也为新的激光技术在膀胱肿瘤整块切除术中的应用奠定基础。

1.2钬激光

钬激光是膀胱肿瘤整块切除最常用的激光之一,其波长为2100nm,是一种脉冲式激光,在水中可被大量吸收,因此在富含水的表层组织中,可以得到较好的能量聚集,从而获得很好的切割能力,钬激光对组织的穿透深度较浅,在切除膀胱及前列腺组织时,常常只有0.4mm左右,对于直径为1mm的血管也可以起到良好的止血效果,在切除肿瘤时对周围组织的热损伤较小,能起到较精确的切割和良好的止血效果。早在20世纪90年代,钬激光就已经应用于临床。整块切除肿瘤时激光能量多选择1.0～2.0J,频率选择范围10～30Hz(能量10～60W)。

激光行膀胱肿瘤的整块切除术大体一致,首先为防止肿瘤残留,一般需围绕肿瘤距瘤体0.5cm以外做环形切割[13],切割深度常需达到深肌层,必要时还需用激光对周围正常黏膜进行气化,使肿瘤呈孤岛状。然后使用激光光纤在瘤体近端位置沿基底部向远端以“掘地式”钝性、锐性相结合的方法逐步切开,期间不断利用水流冲击作用或直接使用光纤、镜鞘将肿瘤向上掀起以暴露基底,直至完整剜除肿瘤。术中根据术前评估及术中情况,随时调整光纤照射时间、激光功率以控制好切除深度,怀疑肿瘤浸润较深时,切除深度可达到脂肪层面,必要时可尝试做穿孔性切除,术后延长尿管留置时间可促进愈合。距输尿管较近的瘤体,为避免损伤输尿管引起输尿管下段狭窄,常规需置入输尿管支架管。

相对于传统的TURBT术式,钬激光除了在止血和防止闭孔神经反射等方面的优势外,其切割时不会形成明显焦痂,切割时可以获得十分清晰的组织层面,镜下就可看见完整的瘤体和瘤体基底部位的黏膜及肌纤维,理论上可以尽可能地避免肿瘤残留,又可避免组织切除过深,造成计划之外的膀胱穿孔等并发症,以致术后首次膀胱内化疗药物的灌注时间被推迟。

应用钬激光型膀胱肿瘤整块切除术的临床应用中效果显著,虽然尚缺少大量的多中心研究,但得到泌尿外科医生的广泛认可。李涛等[14]在对比钬激光与传统TURBT术式的Meta分析中显示,两者手术时间及术后2年随访复发率相当,但术中出血量更少、闭孔神经反射及膀胱穿孔等并发症发生率更少,总体上钬激光组明显优于传统电切组。

1.3铥激光和Vela激光

铥激光波长为1.75～2.2μm,平均为1.908μm,故又称2μm激光,虽然临床上绝大多数利用其连续波的模式,但其确有连续波和脉冲波2种方式,只是其脉冲波处理结石远不如钬激光理想。铥激光波长基本接近组织中的水对激光的吸收峰(1.92μm),使其获得对组织更有效的切割气化能力和止血功能。Migliari等[15]认为铥激光整块切除术具有潜在的替代传统TURBT术式成为新的金标准的地位。

Vela激光是第二代2μm激光,波长1.9μm,水的吸收比率可达到铥激光的2.5倍,组织气化切割速度可媲美传统的等离子电切。在良性前列腺手术中,已证实其具有功率最强、手术时间短、治疗效果好、噪音小、对组织碳化小的优势[16],目前已有学者开始探索在膀胱肿瘤中的应用,同样可以取得良好的效果[17]。相关临床研究[18]也发现,相对于传统的TURBT时,Vela激光在提高术后标本的病理评估、防止闭孔神经反射及膀胱穿孔的并发症、缩短术后膀胱冲洗时间上有明显优势。

对比来讲,钬激光由于其脉冲式特点,工作时光纤跳动,操作精度及止血效率上会稍逊于铥激光,铥激光为连续波加上组织更高的吸收率,使其切割效率高,另外铥激光的穿透深度仅为0.2mm(钬激光为0.4mm),热损伤区域也更小,但是铥激光可引起组织轻度碳化,形成的焦痂层虽然较小,但对组织层面的识别要稍逊于钬激光[19],理论上有切除不彻底的可能。

1.4绿激光

绿激光是钕激光经过磷酸钛氧钾(KTP/LOB)晶体时,其频率加倍,波长缩短(532nm)转化而来的,该波长为绿色可见光,因此而得名。其组织穿透深度为0.8mm,水的吸收相对较少,但可被氧合血红蛋白高度吸收,具有较强的止血效果。激光具有直出和侧出2种方式,先前主要是利用侧出激光对肿瘤进行气化,但和其他所有激光气化肿瘤一样,气化后不仅破坏瘤体的完整性,基底细胞也被破坏,即使在术后基底夹取标本也无法明确判断是否有肿瘤残余,更不能对肿瘤进行分期和分级[20],近年来,人们开始尝试将侧光束光纤前端的侧出光装置去除,得到直光束光纤进行膀胱肿瘤的整块切除[21,22],在与传统的TURBT术式对比也发现,绿激光整块切除肿瘤出血少、并发症少,是一个安全有效可行的方法。我们认为,相比较铥激光等其他激光,绿激光的一大优势在于其能选择性的较多的被血红蛋白吸收,血管会先于组织凝固,理论上可以达到不出血切割,在平素凝血功能受损,如心脏安装起搏器或支架等长期使用过抗凝药物的患者可能有独特优势,具体有待临床进一步研究。

1.5半导体激光

半导体激光(Diodelaser)可高度被血红蛋白和水联合吸收,具有更好的组织消融能力和止血功能,穿透深度约3mm。临床上应用的半导体激光有多种型号:如波长805nm的Diamond-60型半导体激光;D940半导体激光;波长980nm的HU-150半导体激光(红激光);波长1470nm的国产ML-DD01F半导体激光,450nm蓝激光[23]等。半导体激光在膀胱肿瘤的治疗中,多是用60～80W甚至更高的能量,直接对瘤体及周围黏膜和基底进行气化。国内也有学者尝试利用半导体激光行膀胱肿瘤的整块切除术[24],通过与传统电切相比[25],发现其同样具有其他激光所具有的消除闭孔神经反射、减少术中出血等优势。半导体激光器相对于其他激光的一个优势是,其体积小(约30kg),无须使用高电压线路,方便运输携带,甚至可门诊局麻下直接气化处理中低危的膀胱肿瘤[26]。只是半导体激光的应用尚处于初步阶段,其临床疗效仍需进一步研究。

1.6其他激光

双子星激光(HoandNd:YAG)是一种双波长激光,由钬激光与钕激光组合而成,我们在临床中也发现,钬激光虽然止血效果良好,但因其脉冲式的特点,止血效率相比2μm激光等稍逊,双子星激光系统整合了钬激光的切割优势和钕激光的止血优势,在膀胱肿瘤整块切除术的临床研究报道中也取得一定效果。

光动力激光[27]也用于膀胱肿瘤的治疗中,其利用可被肿瘤选择性吸收并潴留的光敏剂,在激光的照射下产生具有细胞毒性的活性氧类物质(ROS)进而起到杀伤肿瘤细胞,激光的波长多选择630～650nm,组织穿透深度约5～10mm,理论上可以完全治愈位于黏膜和黏膜下层的表浅性膀胱肿瘤,根据其特性,虽然不能行肿瘤的整块切除术,但可作为较大的肿瘤或浸润较深的肿瘤整块切除术的辅助治疗,或作为术后复发性的浅表肿瘤的治疗,还可以用于高级别原位癌无法接受全膀胱切除术的替代治疗和晚期患者的姑息治疗。

目前钬激光与铥激光在膀胱肿瘤整块切除术中应用较多,但各种激光各有其独特的优势与特点,应用于膀胱肿瘤整块切除术之间的差异尚没有对比研究报道,具体哪种激光更适合于哪种情况下膀胱肿瘤患者的整块切除术也尚无明确定论,是否还会有更优的激光及手术方式也需要临床医师继续探索。但激光在消除闭孔神经反射,减少膀胱穿孔的发生率,减少术中出血,缩短膀胱冲洗时间及留置尿管时间,减少住院天数的优势已基本成为共识,这在吴开杰等[28]和Bai等[29]的Meta分析中也可得到证实,只是在术后随访的复发率方面尚存在争议,另一项Meta分析[30]显示,整块切除术可以减少2年复发率,我们认为前者可能是其未对各种激光下的多种术式(如切除术、气化术与整块切除术)进行区分所致,所以利用激光行膀胱肿瘤的整块切除术是值得我们继续探索的。

2、等离子技术在NMIBC整块切除术中的应用

等离子电极为双极电极,在局部构成闭合回路,工作时激发氯化钠溶液形成的等离子球体可以打断分子中的氢键、化学键、离子键,使组织消融从而产生切割作用。工作时理论上不会有电流经过人体而对深部神经肌肉产生电刺激,加上其功率小、产生的温度低(组织表面温度仅为40～70℃)、对组织热损伤小,实际应用中也发现,其虽不能完全消除闭孔神经反射,但对闭孔神经刺激大大降低。宋伟宁等[31]在2013年首次提出用等离子针状电极行膀胱肿瘤的整块切除术,指出等离子针状电极在处理侧壁的肿瘤时,可以将针尖插入膀胱肌层将肌纤维挑起后切段,使闭孔神经反射更为可控。门群利等[32]在利于针状电极性膀胱肿瘤整块切除术时也获得较好的效果,并且发现由于针状电极与组织接触面小,操作精准,可实现“雕刻式”手术;另外针状电极与镜鞘呈直角,即可以将组织挑起切割,使在闭口神经及输尿管口位置时可以尽量避免附带损伤,也可以比较容易的处理顶部、后壁等特殊角度处的肿瘤,还可以对瘤体进行逆推,利于保持正确的剥离平面。祝子清等[33]着眼于基层医院,选择直接将原有的等离子U形电极在一定的模具中钳夹成V形电极,在不需要重新购置针状电极的情况下,达到和针状电极相似的临床应用效果。其他诸如柱状电极[34]、杆状电极[35]等也在尝试应用于临床。

虽然激光在膀胱肿瘤整块切除术中的良好效果,目前等离子并不是该术式的首选,但陈思阳等[36]在针状电极和钬激光的对比研究中发现其基本可以达到与激光相当的效果。另外其直角电极在处理膀胱后壁及顶部肿瘤时有也有独特的优势,也让那些仅配备有等离子设备缺乏激光设备的基层医院行膀胱肿瘤整块切除术成为可能,值得我们继续探索。

3、总结与展望

膀胱肿瘤的整块切除术,切除深度可达深肌层,肿瘤切除彻底;术中不破坏肿瘤,避免了肿瘤细胞的播散种植及转移,符合肿瘤外科手术治疗的无瘤原则;整块切除术可以保留完整的肿瘤及基底,有利于病理医师更准确地对肿瘤进行分期和分级,使临床医师能够更准确地制定进一步治疗方案,欧洲专家委员会也认为,这理论上可在一定程度上降低肿瘤复发率和进展率,具有潜在获益可能,一项相关Meta分析[29]也显示,整块切除术可以减少2年复发率,Karl等[37]提议将整块切除技术作为治疗NMIBC的金标准。相信联合新技术如:荧光引导光动力诊断(PDD)和窄谱成像(NBI)的应用,肿瘤的检出率提高,有望使其复发率进一步降低[38]。

目前激光尤其是钬激光及2μm激光,以其良好的切割能力、止血效果,不引起闭孔神经反射等诸多方面的优势在得到临床医师的青睐,有望成为膀胱肿瘤整块切除的新标准,其他激光也有其独特的优势,值得我们不断探索。

虽然临床上也曾利用普通电切环充当铲状电极对直径<2cm的肿瘤逆向推切实现了肿瘤的整块化切除,但对于较大的肿瘤仍需要分块切除,而且电切工作时,组织表面的温度可达100～300℃,对周围组织热损伤较大,切割肿瘤基底时存在破坏肿瘤或切割过深甚至穿孔的风险,处理输尿管口位置的肿瘤容易损伤输尿管口导致狭窄,最重要的是处理侧壁下方肿瘤易发生闭孔神经反射。所以,除肿瘤较小的或带蒂肿瘤外,一般不推荐使用电刀反复推切来进行膀胱肿瘤的整块切除。等离子是在电切的基础上进行的改革,虽不能完全消除但可以使闭孔神经反射的发生更为可控。等离子起初也是较多对肿瘤进行直接切割,但学者们发现原本用于治疗其他疾病如膀胱颈硬化切开的针状电极,在应用到膀胱肿瘤整块切除术时,也取得较好的临床效果,其直角电极在处理后壁及顶壁肿瘤具有独特的优势,此外也使得没有配备大型激光设备的基层医院行膀胱肿瘤整块切除术成为可能。

除激光和等离子外,也有更多的技术应用在膀胱肿瘤的整块切除术中,比如海博刀,它是一种在消化道肿瘤的治疗中已被普遍应用的设备,其应用在膀胱肿瘤整块切除术的原理是:利用高压水束将生理盐水和亚甲蓝注入肿瘤部位的膀胱黏膜与肌层之间,然后将隆起的被标记的黏膜整体切割下来,达到整块切除术的效果。总之,对于膀胱肿瘤整块切除术相关技术的研究不会止步于激光和等离子,研究者们依旧在不断探索。

多数NMIBC直径<3cm,一般可经过镜鞘直接取出或使用电切环勾出。但对于直径较大的肿瘤,如何在不损伤瘤体完整性的情况下完整的取出也是无瘤原则的一大难题,还需要进一步的探索,研究出更经济实用的套篮或其他新的取出方法。

综上所述,膀胱肿瘤整块化切除术的理念逐渐被广大临床医师认可,在行膀胱肿瘤整块切除术时,我们需要充分了解各种技术的特性,以便结合患者病情及肿瘤的大小、部位、性质和医师的学习曲线等众多因素来选择更优的治疗方案,也需要开阔我们的思维,去探索更多更优的方式。

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