膀胱癌是常见的泌尿系统肿瘤,大约三分之一的患者在确诊时为肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasivebladder cancer,MIBC),其治疗标准方案为根治性膀胱癌切除术(radical cystectomy,RC)同时行盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymph node dissection,PLND)[1]。然而,RC手术难度大、术后并发症多(如感染、麻痹性肠梗阻和伤口愈合问题)[2],且严重影响患者术后生活质量[3]。目前存在多种保留膀胱的综合治疗(bladder preservation therapies,BPT),以综合治疗方案(multimodality bladder-preserving treatment,MMT)为主,如三联综合治疗方案(trimodality treatment,TMT)、基于膀胱部分切除术(partial cystectomy,PC)的综合治疗模式(tetramodal therapy)等。目前这些治疗方案都存在一些不足,尚没有系统且统一的MIBC保留膀胱的综合治疗筛选标准及公认的治疗方案,难以确保大多数患者都能获得明确、安全和有效的治疗。本文就MIBC保留膀胱的综合治疗相关进展作一综述。

1、保留膀胱的综合治疗发展历史

保留膀胱的治疗可以明显地提升MIBC患者术后的生活质量,早在20世纪50年代,MIBC就已经有了保留膀胱的治疗措施,当时被广泛用于保留膀胱的治疗的是PC[4]。但因为该方法筛选条件苛刻,复发率高,效果较差,Resnick等[5]对102例接受PC的膀胱癌患者进行研究,其中77例为MIBC患者,其5年总生存期(overall survival,OS)为41.6%,复发率为75.3%,因此RC仍是主流治疗方案。20世纪70年代,Barnes等[6]采用仅行经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)治疗MIBC,仅对分期较低的肿瘤有良好的控制作用。Leibovici等[7]的研究表明,仅有11%的MIBC患者可以通过筛选,适用范围较小,但TURBT能达到81%的5年总生存率和93%的疾病特异生存率。近年来,保留膀胱的综合治疗逐渐从单一方案发展到综合治疗方案。1987年,Shipley等[8]首次采用化疗联合放疗的综合治疗方案治疗70例MIBC患者,术后完全缓解(complete response,CR)达70%。在此之后,综合治疗方案受到越来越多的关注,不断有研究者提出新的保留膀胱的综合治疗[9]。目前的综合治疗方案主要有最大程度TURBT联合化疗、最大程度TURBT联合放疗和最大程度TURBT联合放化疗(TMT),以及1997年Koga等[10]提出的PC联合放化疗的综合治疗方案等。目前MIBC保膀胱治疗仍以上述综合保留膀胱的综合治疗为主,其中以TMT最为常用,患者筛选条件及治疗效果较为明确,TMT方案CR约73%～78%,术后5年OS约56%～75%[11,12,13,14]。

2、保留膀胱的综合治疗及预后

2.1三联综合治疗方案

2.1.1三联综合治疗方案手术指征

EAU中指出,MMT可作RC的替代方案,特别是对于那些不能选择膀胱切除的患者。但是这些患者应该是经过筛选,有知情并且有良好的依从性的[15]。因此TMT方案主要针对两类患者:有强烈保膀胱意愿的患者和不能耐受RC的患者。MMT虽然能够达到与RC相似的治疗效果,但这是建立在严格的筛选标准之上的,如何确定这一标准,是降低肿瘤复发,提高患者生存率的关键。Giacalone等[14]对1986～2013年475例接受BPT治疗的MIBC患者进行分析,总的5年OS为57%,术后挽救性RC率为29%,发现在有了明确的筛选标准之后[cT2期,无积水,最大程度TURBT,无原位癌(carcinoma in situ,CIS),接受辅助化疗],1986～1996年与2005～2013年的TMT患者相比,5年OS从53%提高到75%,而术后进行挽救性RC率从42%降到了16%。因此MIBC保留膀胱的综合治疗筛选标准的建立对手术方案的选择和预后的判断有着重要的作用。

对于有强烈保膀胱意愿的患者,TMT的主要目的是保留膀胱,准确的筛选出符合条件的患者至关重要[15]。加拿大泌尿协会(Canadian Urological Association,CAU)指出,TMT的理想MIBC患者特征如下:体积小(<5 cm),单灶,无原位癌,无肾盂积水,膀胱功能良好,患者有强烈保留膀胱的意愿[16]。满足这些条件的患者更加适合接受TMT治疗方案。El-Achkar等[12]根据CAU的条件,将患者又继续划分为理想的TMT患者和非理想的TMT患者两大类。其中理想的患者符合所有的条件,而非理想的患者可能有一条或者几条不符合(如:cT3～cT4a期、不彻底TURBT、伴CIS、肾盂积水、散发病灶)。非理想的患者接受TMT治疗预后相对差,建议进行RC治疗。

对于不能耐受RC患者,筛选标准可适当放宽,但广泛的CIS和膀胱功能差的患者为TMT治疗的禁忌证[15]。此外,保留膀胱的综合治疗也需要患者强烈的保膀胱愿望。即使患者术后CR,在后续的生活中仍有较高的复发率,因此长期随访监测是必要的。如果患者不能够坚持长期的定期随访检查,可能会影响TMT方案的治疗效果[15]。

目前,TMT的手术适应证仍存在争议,英国国家健康与保健研究所(NICE)的建议是,为MIBC患者同时提供RC和TMT方案作为治疗选择[1]。而欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)和美国泌尿外科协会(American Urological Association,AUA)的指南则建议,能够耐受RC术MIBC患者应推荐RC,将TMT保留给不适合RC的患者[15,17]。

2.1.2治疗方法

TMT的方法包括最大程度TURBT、化疗和放疗(radiation therapy,RT)。当前实施的TMT策略主要分为分期治疗方案和连续治疗方案[18],但具体的方法和剂量等还没有统一的标准,预后和生存率也参差不齐(表1)。

分期治疗方案先行最大程度TURBT,然后进行同步放化疗(chemoradiotherapy,CRT),CRT一般被分为两期,在两期CRT中间进行二次TURBT及随机活检的再分期,以掌握肿瘤的治疗情况,如果活检结果为浸润性肿瘤(T1期或更高),则需要立即进行RC,CR的患者接受巩固的CRT,并定期间隔膀胱镜检查[18]。目前的TMT治疗方案中,分期治疗RT的总剂量在60～66 Gy,第1期40～45 Gy,CR后第2期20～33 Gy[23,24,25,26],化疗药物主要以顺铂为主[19,22,23,24]。

连续治疗方案为最大程度TURBT及CRT,而二次TURBT及随机活检的再分期则被推迟到TMT完成后3～6个月,从而使这些治疗有充分的时间发挥疗效。之后根据活检结果做后续治疗,如果为NMIBC则按照相应方法治疗,如果为MIBC则行挽救性RC治疗[18]。连续治疗方案的RT总剂量在40～66 Gy,化疗药物以顺铂为主[22,27,28,29]。Fahmy等[30]的一项纳入57篇文献的Meta分析表明,用分期治疗和连续治疗方案的平均CR率分别为78.5%和71.5%(P=0.14),表明2种方案的治疗效果差异不大。但仍需进一步研究比较2种方案的生存率及预后效果。

在TMT治疗方案中TURBT和放疗的作用是实现局部肿瘤控制,而CRT的联合使用效果则更好[15]。James等[31]对360例MIBC患者的研究指出,TURBT术后联合CRT的5年OS和三级以上副作用分别为48%和36%,而TURBT术后仅联合RT的则分别为35.0%和27.5%。表明联合CRT与单纯联用RT相比,可以提升提高总体生存率且不明显增加副作用。这与多种因素有关。首先,联合全身化疗有助于降低微转移灶[32]。其次,单独使用RT可能会导致血管硬化,影响后续化疗的疗效[33]。治疗微转移灶的最佳时机在发现明显的转移灶之前,CRT可以在转移早期起到很好的抑制作用[33]。最后,化疗可以增加RT的敏感性。顺铂、吉西他滨、5-FU和丝裂霉素等在TMT治疗中都可以增加RT的敏感性[12]。

表1 TMT治疗方案汇总表

2.1.3肿瘤预后

麻省总医院的对475例患者一项长期研究表明[14],TMT方案5年和10年OS分别为57%和39%。5年和10年疾病特异性生存率(disease-specific survival,DSS)分别为66%和59%。在一定的筛选标准下,TMT能达到与RC相近的生存率。Kulkarni等[34]对112例患者的一项研究中,TMT可产生与RC相当的DSS,在经过严格筛选的患者中,RC 5年DSS为73%,TMT 5年DSS为77%。但不足之处是,只有大约20%～25%的患者能够满足TMT保留膀胱的综合治疗的标准。Arcangeli等[11]对多篇文献的系统综述也指出TMT和RC的5年生存率分别为57%和52%。表明TMT有稍微优于RC的治疗效果。回顾性的比较分析考虑到了多种肿瘤和宿主的因素,但研究存在有一定的偏倚[12]。与RC相比,TMT对长期OS的影响仍有待进一步研究[15]。因此,对于TMT与RC的疗效对比尚无定论。

术后随访在TMT治疗中有重要意义,即使达到CR的患者,也可能出现肿瘤的复发而影响保留膀胱的综合治疗成功率。在TMT术后达CR的患者中,总复发率在26%～43%[14,30,35]。对于MIBC复发的患者,挽救性RC仍可进行,且治疗效果尚可(5年和10年的DSS分别为50%和45%)[36]。因此,长期的膀胱镜随访检查是非常必要的,可以及时发现并治疗复发的肿瘤。

2.1.4生活质量

尽管TMT术后急性不良事件的发生率可能高达36%,但大多数症状往往并不严重,在放化疗结束后的几周内消失[12]。手术期化疗的毒性会引起不良反应,主要是血液毒性反应(如冠状动脉疾病、周围神经病变、耳毒性),但这些大部分可以通过对症治疗来解决[16,36]。Mak等[37]对173例接受TMT的MIBC患者的生活治疗调查研究发现,TMT与RC的尿道症状对生活质量的影响相似,但是TMT的综合评分更高,能给患者更多的知情决策权,能更好地保留性功能,有更好的身体形象,更少的负面情绪及肠道并发症。在合理的筛选条件下,可以很好地代替RC。但不足之处是,TMT需要长期的膀胱镜随访检查,可能会对患者的术后生活带来不便,而且随时可能复发的肿瘤也对患者的心理产生一定的影响[12]。就生活质量综合评价来说,由于数据缺乏,目前尚无定论,仍需要更多的前瞻性研究[12,37]。

2.2基于PC的综合治疗模式

2.2.1膀胱部分切除综合治疗手术指征

膀胱部分切除综合治疗是指:最大程度TURBT、CRT、联合PC和PLND,称为基于PC的综合治疗模式[38]。CAU指出,单纯部分膀胱切除治疗MIBC应该只考虑在以下特定的情况:单灶,肿瘤<2 cm,肿瘤位于膀胱顶部,良好的膀胱容量,没有积水,无伴随CIS。并且需要在部分膀胱切除术前进行随机膀胱及前列腺尿道活检,以确定是否有隐匿性病灶[16]。基于PC的综合治疗模式以肿瘤特征为基础的纳入标准为:①病理证实的尿路上皮癌;②肿瘤局限在膀胱面积25%以内;③无膀胱颈部受累;④无广泛CIS;⑤无肿瘤远处转移[38]。

2.2.2治疗方法TMT也有其局限性,包括:

①在接受TMT后,MIBC复发率较高[39,40],BPT中MIBC的复发主要是由于原始MIBC部位的肿瘤残留;②肿瘤附近区域的淋巴结缺乏干预治疗;③由于既往盆腔高剂量照射,挽救性RC的死亡率增加[10]。1997年,Koga等[10]提出了一种综合性膀胱部分切除治疗方案,即基于PC的综合治疗模式,包括最大程度地TURBT、低剂量诱导CRT、联合PC和PLND。非转移性MIBC患者先行最大程度地TURBT,然后,将符合筛选标准的患者纳入治疗。患者接受低剂量的CRT作为诱导治疗,先行RT 40 Gy,(200 cGy/d,为期4周)之后间隔3周,行2个周期的静脉注射顺铂(20 mg/d,连续5 d)进行化疗。在接受诱导CRT后,如果MRI检测、尿细胞学检查、膀胱镜检查和术后4～6周再次TURBT评估显示,诱导CRT的临床结果为CR,则给予患者巩固性PC,否则建议行挽救性RC。此方法的运用较少,放疗剂量主要为40 Gy,为期4周左右,化疗药物主要为顺铂[10,41]。

2.2.3肿瘤结局

Koga等[10]对187例MIBC患者实施基于PC的综合治疗模式,结果表明所有接受综合治疗的患者均未出现MIBC复发,提示联合PC可通过手术清除CRT术后残留的肿瘤,改善BPT的局部肿瘤控制。Ploussard等[40]的一项系统综述显示,CRT后CR的患者中,MIBC复发率在11%～19%,提示CRT后的临床检测与评估中可能遗漏了导致MIBC复发的残余肿瘤病灶。Kijima等[38]研究了107例接受基于PC的综合治疗模式的患者,结果表明5年DSS和OS发生率分别为93%和91%。19例(18%)发生膀胱肿瘤复发,其中4例(4%)为MIBC复发。即使术后的临床评估结合MRI、尿细胞学、膀胱镜检查和肿瘤部位再活组织检查等方法,也不能排除掉一些小的肿瘤残留病灶[38]。仍需要进一步的研究来提高预测CRT后是否仍存在微小肿瘤残留,进而减少肿瘤复发,为接受基于PC的综合治疗模式的患者提供更好的治疗效果及改善术后生活质量。目前,基于PC的综合治疗模式与TMT方案、RC方案对于MIBC患者预后的影响尚缺乏对照研究[42]。

2.2.4生活质量

基于PC的综合治疗模式可能会导致膀胱功能的受损,因为CRT和巩固性PC可能会对膀胱容量和收缩产生负面影响,进而影响患者的日常生活。Kijima等[38]对107例接受基于PC的综合治疗且无肿瘤复发患者的尿控功能及生活质量调查发现:治疗后患者最大排尿量和排尿残余量(中位数分别为350 mL和25 mL)效果满意,患者在躯体疼痛、总体健康、活力和精神健康方面评分均较高,表明患者在接受基于PC的综合治疗后仍保持较高的生活质量。

3、前沿探索

3.1免疫检查点抑制剂

免疫抑制剂免疫疗法是新兴的治疗癌症的方案。将免疫纳入到保留膀胱的综合治疗中是未来的趋势。近年来,免疫检查点抑制剂在转移性膀胱癌治疗中取得了进展。目前,研究最多的和临床相关的免疫检查点分子是PD-1(programmed cell death protein 1)、PD-L1(programmed cell death ligand 1)和CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)[43]。目前已批准用于治疗的有pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab和avelumabin 5种[44]。PD-1和PD-L1抑制剂已被批准用于不适合顺铂化疗的转移性患者的一线免疫治疗,以及已经接受铂类化疗的转移性患者的二线治疗[45,46,47,48]。研究发现,对免疫治疗应答者中,PD-1、PD-L1抑制剂不仅产生持久的应答,而且与标准化疗方案相比,具有更好的疗效[15,48,49]。但PD-1、PD-L1抑制剂仍有许多不足之处,Hussain等[41]的研究表明仅有17%～26%的患者对免疫治疗产生应答。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是另一个重要的免疫检查点,主要药物有ipilimumab和tremelimumab 2种。但目前仍处于研究阶段,尚未应用于临床[50]。Carthon等[51]对12例局限性膀胱尿路上皮癌患者使用抗CTLA-4抗体ipilimumab新辅助治疗,表明抗CTLA-4治疗在新辅助治疗中具有一定的安全性。

目前已经有免疫检查点抑制剂联合化疗(NCTO3324282),放疗(NCTO3421652),放化疗(NCT02621151)用于膀胱癌治疗的相关临床研究,也有不同免疫检查点抑制剂联合用药的研究(NCT01928394)。同时,免疫疗法在新辅助治疗中有一定的治疗前景。Necchi等[52]对50例MIBC患者使用pembrolizumab作为新辅助治疗,结果CR的患者占42%。表明对于PD-L1阳性或者高肿瘤突变负荷的患者,pembrolizumab是一种有价值的MIBC新辅助治疗方法。但是,目前尚无将免疫治疗药物与BPT相结合的研究,还有待于进一步探索。

3.2生物标志物

生物标志物的研发将有助于确定肿瘤的恶性程度和其对放化疗的敏感性,增加肿瘤分型的准确性,优化BPT的手术指征,确保不适合BPT的患者被及时的筛选出来,提高BPT的治疗效果。生物标记物研发对BPT患者的个性化治疗方案的制定及术后良好生活质量的保证具有重要意义[53]。生物标志物对识别CRT无反应的肿瘤亚群有重要价值。Rödel等[36]对415例MIBC患者一项研究表明,对CRT无反应性肿瘤患者的5年疾病特异性生存率仅为21%,即使可以进行挽救性RC,也有超过40%的患者在术后2年内出现远处转移。因此,这些肿瘤患者不适合接受BPT,而应及时的行RC及辅助化疗可能对这些患者更有效。未来MIBC保留膀胱的综合治疗的方向是多种分子标志物对预后预测,以及结合新的分子靶向药物,多种治疗方案综合治疗[54,55]。

4、展望

尽管RC加PLND是治疗MIBC的金标准,但BPT仍是未来的主要发展方向。目前BPT综合治疗方案仍有一些问题需要进一步研究来解决。第一,放化疗不良反应的改善,是否可以通过降低剂量或者局部用药来减小不良反应;第二,新辅助化疗在综合治疗中的治疗作用还有待评估;第三,综合治疗术后复发问题的解决,可能需要更好的预测指标与检测手段;第四,免疫检查点抑制剂在综合治疗方案中是否有积极作用还需要更多的研究;最后,仍需要寻找合适的生物标志物作为预测标记,为临床决策提供依据。目前的BPT治疗选择很大程度上取决于患者的需求(包括身体情况和保膀胱意愿)和临床医生的经验[1]。在不久的将来,生物标志物研究的进展将有望使MIBC患者的个性化治疗成为可能,使得医生有一个个体化的、系统的分层方案来为患者提供治疗选择[1]。未来的保留膀胱的综合治疗可能包含手术、CRT、免疫治疗、生物标志物检测等多种治疗方案,需要泌尿外科、肿瘤科、放疗科、药剂师、影像科等多学科的配合,为患者带来更好的预后及生活质量。

参考文献：

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基金:国家自然科学基金(No:81802515);上海市青年科技英才扬帆计划(No:18YF1422700);第二军医大学青年启动基金(No:2017QN11)