慢性乙型肝炎是常见的慢性肝病，由乙型肝炎病毒（HBV）引起，我国疾控中心调查显示，1～29岁人群乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性率约为2.94%[1]。该疾病在我国以母婴传播为主，约占新发感染的50%，此外，性接触和血液（包括皮肤和黏膜微小创伤）传播亦是其常见传播途径，如共用注射器、输血或器械不洁等[2]。患者在感染后，可能出现乏力、食欲不振、肝区不适等症状，持续感染>6个月或原有急性发作者再次复发即为慢性乙型肝炎，长期罹患此病可能导致肝硬化、肝癌等严重后果。因此，及早发现和治疗慢性乙型肝炎对患者的健康至关重要。目前慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、肝保护及合理的营养调理等手段，旨在最大限度长期抑制HBV复制，延缓肝功能衰竭等并发症发生，延长患者生存时间，改善其生命质量[3]。抗病毒治疗是最重要的措施，艾米替诺福韦作为新型抗病毒药，能有效控制HBV感染水平减轻肝脏炎症反应，帮助肝脏功能恢复，为慢性乙型肝炎患者提供了新的治疗选择[4]。此外，抗炎保肝是慢性乙型肝炎不可或缺的辅助治疗手段，其与抗病毒治疗联合使用可提高临床疗效。水飞蓟宾胶囊属于保肝药，利于肝细胞酶系统保护及肝细胞膜的稳定，是常用的肝病辅助用药[5]。故而本研究将艾米替诺福韦与水飞蓟宾胶囊联用治疗慢性乙型肝炎。

1、资料和方法

1.1一般资料

选取2021年8月—2024年6月如皋市人民医院收治的96例慢性乙型肝炎患者，其中男55例，女41例；年龄24～75岁，平均（47.93±9.24岁；身体质量指数（BMI)18.4～27.3 kg/m2，平均（23.11±2.08)kg/m2；病程1～7年，平均病程（3.15±0.96）年。本研究经如皋市人民医院伦理委员会审批通过。

纳入标准：（1）符合慢性乙型肝炎诊断标准[6](2）无酒精、药物依赖史；（3）自愿签订知情同意书；（4）近1个月无抗病毒、保肝等相关药物治疗史；（5）年龄18～75岁；（6）无精神性疾病及沟通障碍。

排除标准：（1）患有药物性肝炎、原发性肝癌酒精性肝病、遗传性肝病等其他肝病；（2）妊娠或哺乳期女性；（3）伴有肝功能衰竭、肝性脑病等严重并发症；（4）合并免疫系统、心脑血管系统等严重疾病；（5）对水飞蓟宾胶囊、艾米替诺福韦中任何成分过敏；（6）合并恶性肿瘤或严重脏器病变；（7）合并其他肝炎病毒感染或急慢性感染。

1.2药物

水飞蓟宾胶囊由天津天士力圣特制药有限公司生产，规格35 mg/粒，产品批号2106053、22101752308064、2402022；艾米替诺福韦片由江苏豪森药业集团有限公司生产，规格25 mg/片，产品批号20210715、20220510、20230409、20240102。

1.3分组和治疗方法

按随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，每组各48例。其中对照组男29例，女19例；年龄24～75岁，平均（47.70±9.18);BMI 18.4～27.3kg/m2，平均（23.16±2.11）；病程2～7年，平均（3.17±0.93）。治疗组男26例，女22例；年龄28～75岁，平均（48.12±9.29);BMI 19.3～27.1 kg/m2平均（23.05±2.06）；病程1～6年，平均（3.12±0.98）。两组患者基线资料比较无统计学差异，存在可比性。

患者的基础治疗都包括戒酒、树立治愈信心、合理饮食（适当进食高维生素、易消化食物，但不过分强调高营养）、注意休息等相同的措施。对照组随食物服用艾米替诺福韦片，1片/次，1次/d。治疗组在此基础上口服水飞蓟宾胶囊，3粒/次，3次/d。两组疗程12周。

1.4疗效判定标准[7]

评价标准为肝功能、3项检查[Hbs Ag、乙型肝炎e抗原（HBe Ag）、HBV脱氧核糖核酸（HBV DNA）]、临床症状及肝脾状态。显效：稳定以下状态>6个月：肝功能复常，3项检查均转阴，症状消失，肝脾复常或回缩，无叩痛、压痛；有效：稳定以下状态>3个月：肝功能复常或较疗前异常值降低>50%,3项检查中转阴1项，症状消失或明显好转，肝脾肿大未变，无明显叩痛、压痛；无效：未及上述标准。

总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数

1.5观察指标

1.5.1症状缓解时间

记录患者症状（乏力、恶心、食欲减退、肝区不适）缓解时间。

1.5.2肝功能指标

运用BX-4000型生化分析仪（日本SYSMEX公司）治疗前后对患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、天冬氨酸转氨酶（AST）变化进行观察记录。

1.5.3乙型肝炎患者的生存质量测定量表（QOL-HBV）评分

涵盖生理、社会适应、心理3个维度共30个条目，每条计1～4分，得分（30～140分）越高则生存质量越好[8]。

1.5.4血常规和血清细胞因子水平

治疗前后采集患者9 m L空腹肘静脉血，取2 m L行血常规检测，计算中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。另7m L血液样本离心处理，取血清标本；使用聚合酶链式反应（PCR）法测定血清HBV DNA水平，试剂盒购自北京普天同创生物。按酶联免疫法试剂盒（购自上海雅吉生物科技有限公司）要求操作，检测血清白细胞介素-17(IL-17）、高尔基体蛋白73(GP73和基质金属蛋白酶-2(MMP-2）水平，选用Synergy2型酶标仪（美国Bio Tek公司）。分别按比色法、硫代巴比妥酸法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，试剂盒均购自广州伟伯公司，使用UV-2600型可见分光光度计（日本岛津公司）

1.6不良反应观察

记录药物不良反应，如头痛、胸闷、皮疹等。

1.7统计学分析

处理数据使用SPSS 28.0统计软件包，计量资料、计数资料分别以±s、百分比表示，分别行tχ2检验。

2、结果

2.1两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率是93.75%，显著高于对照组的79.17%(P<0.05），见表1。

2.2两组症状缓解时间比较

治疗组乏力、食欲减退、恶心、肝区不适缓解时间均明显短于对照组（P<0.05），见表2。

2.3两组肝功能指标比较

治疗后，两组血清ALT、TBIL、AST水平均低于同组治疗前（P<0.05）；治疗后，治疗组ALT、TBIL、AST水平低于对照组（P<0.05），见表3。

表1 两组临床疗效比较

与对照组比较：*P<0.05。

表2 两组症状缓解时间比较

与对照组比较：*P<0.05。

2.4两组QOL-HBV评分和血清HBV DNA水平比较

治疗后，两组QOL-HBV评分都显著增加，血清HBV DNA水平都显著下降（P<0.05）；治疗后，治疗组QOL-HBV评分和血清HBV DNA水平改善均优于对照组（P<0.05），见表4。

2.5两组NLR和血清IL-17、SOD、MDA、GP73、MMP-2水平比较

治疗后，两组NLR和血清IL-17、MDA、GP73、MMP-2水平都低于治疗前，血清SOD水平都显著上升（P<0.05）。治疗后，治疗组NLR和血清IL-17、SOD、MDA、GP73、MMP-2水平改善优于对照组（P<0.05），如表5。

2.6两组不良反应比较

两组均未观察到严重不良反应。对照组出现头痛2例，腹泻、皮疹各1例，不良反应发生率是8.33%；治疗组则发生腹泻2例，呃逆、头痛、胸闷各1例，不良反应发生率是10.42%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3、讨论

慢性乙型肝炎仍是世界性的公共卫生威胁，全球慢性HBV感染者约有2.92亿例，占总人口的3.9%左右[9]。接触感染源是慢性乙型肝炎发病的首要危险因素，同时个体免疫状态及个体遗传因素也影响疾病的发生。该病的发病机制尚未完全阐明，一般认为其与宿主免疫反应密切相关，HBV感染后，机体免疫应答是引起肝细胞损伤和炎症坏死的主要机制，而炎症反应的慢性化，是肝脏持续受损和病情进展的重要因素；此外，HBs Ag特异性细胞毒性T淋巴细胞数量和/或功能不足，可能是慢性HBV感染者出现免疫应答不充分或免疫耐受的重要原因[10]。抗病毒是目前主要的治疗方法，可有效抑制病毒复制，降低肝炎的病程和减轻肝病的严重程度。艾米替诺福韦是我国自主研发的抗病毒新药（2021年上市），属于核苷类逆转录酶抑制剂，其终止病毒DNA链的机制主要通过其活性代谢产物（二磷酸替诺福韦）经HBV逆转录酶嵌入至病毒DNA中来实现，进而可阻断病毒的复制和繁殖，有效降低HBV的血清载量；本品能更优针对性地将二磷酸替诺福韦传递至肝脏，提升了药物利用度，减少了长期使用的安全风险[11]。1项多中心临床研究表明，艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者早期疗效显著，安全性相对良好[12]。

表3 两组肝功能指标比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表4 两组QOL-HBV评分和血清HBV DNA水平比较

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

表5 两组NLR和血清IL-17、SOD、MDA、GP73、MMP-2水平比较（x±s)

与同组治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：▲P<0.05。

HBV感染后引起肝细胞炎症坏死是慢性乙型肝炎疾病进展的重要病理生理过程，即使应用强效抗病毒药物也无法即使有效地控制肝脏炎症。HBV是肝细胞炎症反应的重要启动因子，炎症后续效应会加剧肝细胞炎症和坏死，强效抗病毒治疗后，由于炎症介质风暴的作用，还会导致肝脏炎性损害加重，故临床中常见慢性乙型肝炎患者HBV复制得到有效控制后，而肝功能损伤仍无明显改善。因此，抗炎保肝治疗是该慢性肝病重要的辅助治疗措施[13]。水飞蓟宾胶囊为保肝药物的代表之一，属于黄酮类化合物，由菊科植物水飞蓟果实中提取分离制成，可通过清除肝细胞内活性氧自由基、抑制各种细胞因子对肝星状细胞的激活、增强肝细胞代谢能力等途径，发挥减轻肝脏炎症、稳定肝细胞膜、抗脂质过氧化、抑制肝纤维化、抗肝细胞凋亡、增强肝脏解毒功能及对多种损伤因素的抵抗力等多重保肝药理作用，进而能为抗病毒治疗提供良好的内环境，改善慢性乙型肝炎患者的长期预后。相关研究表明，水飞蓟宾胶囊能减轻氧化应激损伤和炎症反应，阻断HBV DNA复制，其对慢性HBV感染者的肝功能保护作用机制可能与调控Wnt/β-catenin信号通路有关[14]。李丽萍等[15]研究显示，在常规抗病毒治疗基础上联合使用水飞蓟宾胶囊利于降低慢性乙型肝炎患者的肝脏炎性状态和纤维化水平，且安全性较好。本研究中，与单用艾米替诺福韦（79.17%）相比，治疗组联合使用水飞蓟宾胶囊治疗后总有效率达93.75%；治疗组乏力、肝区不适等症状的缓解时间也均较对照组明显增快，两组治疗后肝功能指标、QOL-HBV评分和血清HBV DNA水平虽均有明显改善，但以治疗组更甚。提示该联合治疗方案的整体疗效较佳，能进一步降低HBV感染程度，减轻患者肝功能损伤和疾病相关症状，促进其生存质量改善。另外，两组耐受性均较好，治疗组未见不良反应明显增高。

炎症反应是慢性乙型肝炎的重要病理机制。中性粒细胞和淋巴细胞是人体免疫系统中两个重要的细胞成分，二者比值NLR在炎症和感染状态下常发生改变。慢性乙型肝炎患者机体NLR值往往明显升高，可能是炎症反应和免疫紊乱状态的表现，高NLR值不仅与疾病的严重程度相关，还与肝功能损伤、疾病进展和预后有密切关联[16]。IL-17是由Th17细胞产生的重要炎症介质，可通过促进炎症因子和趋化因子表达、刺激肝脏星状细胞和肝细胞产生胶原蛋白等纤维化相关分子、调控凋亡相关基因表达等途径，加重肝脏损伤[17]。另外，HBV在人体内繁殖过程中会产生大量自由基，氧化应激反应与肝功能损害程度密切相关。SOD、MDA分别为抗氧化酶和脂质过氧化产物，前者能清除体内氧自由基后者则与脂质过氧化、肝细胞受损及纤维化有关，二者的活性程度体现了肝脏的氧化应激损害程度[18]。GP73是一种在内质网和高尔基体中高度表达的蛋白，其在乙型肝炎患者中的表达水平通常显著升高，这种表达水平的变化可能是由病毒感染、细胞凋亡及炎症反应等多种因素引起的。研究表明，GP73可促进肝细胞增殖和转移，还能抑制细胞凋亡，进而导致肝脏组织的病理改变，如肝纤维化和肝硬化发展[19]。MMP-2属于金属蛋白酶，在体内参与细胞外基质降解、组织修复和重塑等病理过程，慢性乙型肝炎患者由于HBV感染引起的炎症反应导致肝脏细胞受损和基质降解增加，使MMP-2表达水平上升，MMP-2的高表达可造成肝脏纤维化过程加速[20]。本研究中，治疗后治疗组NLR和血清IL-17、MDA、GP73、MMP-2水平均显著低于对照组，血清SOD水平明显高于对照组；提示该联合用药方案在抑制炎性损害和氧化应激损伤、抗肝纤维化方面更具优势，从而利于控制慢性乙型肝炎患者的病情。

综上所述，水飞蓟宾胶囊联合艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者耐受性较好，能有效加快患者病毒感染程度及症状缓解，促进肝功能恢复和生存质量改善，值得临床推广应用。

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基金资助:南通市卫生健康委科研课题(指令性)立项课题项目(MSZ2023077);

文章来源:张海燕,范晖,刘炜炜.水飞蓟宾胶囊联合艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(12):3139-3144.