慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是 严重影响我国人民健康的公共卫生问题｡在慢性HBV 感染的肝脏疾病发生与发展过程中,病毒复制激活了 肝脏细胞坏死和肝脏组织炎症,导致肝脏疾病进展,而 病毒及其抗原则可抑制免疫细胞功能[1-4] ,使慢性肝炎迁延不愈｡在 HBV 感染的肝脏疾病发生和进展过程 中,炎症引起的宿主 DNA 损伤､转录因子的激活和免 疫细胞功能的抑制均可引起肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生[5] ｡抗病毒治疗是阻断慢性 HBV 感染所致疾病进展和降低 HCC 发生率最重要的 措施[6] ｡慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的 抗病毒治疗在我国推广已有20余年,然而因HCC导致 死亡的人数却逐年增加｡当今我国 HCC 的患病人数 和因HCC死亡的人数约占全球总人数的1/2[7] ,每年新 发HCC病例46万 ~ 37万[8-9] ｡如何有效降低HCC发生 风险､早期诊断HCC､提高患者生存率和延长生存期是 当前临床重要的研究任务｡

临床治愈,即检测不到HBV DNA､乙型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg)阴性和乙型肝炎表面抗 原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)消失[伴或不伴乙 型肝炎表面抗体(hepatitis B surface antibody, HBsAb) 的产生],患者的免疫细胞有效抑制病毒复制和清除病 毒感染肝细胞,最大限度降低HCC的发生｡获得临床 治愈的患者HCC累计发生率仅1%左右[10-11] ｡临床治 愈已成为CHB推荐的治疗目标[12] ,也是当今新药开发 的研究热点｡本文就现有治疗药物如何追求慢性HBV 感染的临床治愈作一述评,以供临床参考

1、聚乙二醇干扰素与核苷(酸)类似物及不同作用机制药物联合治疗

病毒因素是影响抗病毒治疗效果最重要的因素｡HBV复制和抗原的表达均决定于肝细胞内共价闭合环 状 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)的数 量及其转录活性,细胞内cccDNA是否显著减少或清除 也反映是否临床治愈｡通过治疗达到HBsAg消失的患 者,肝细胞内cccDNA水平显著低于初次治疗和未达到 治愈的患者[13] ,临床治愈患者肝内HBV整合数量显著 低于HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB组,27%的患者达 到 cccDNA 清除,肝内 cccDNA 阴性或 HBsAb >100 IU/ mL 的临床治愈患者均未发生 HBsAg 逆转[14] ｡在慢性 HBV自然感染中,由于HBV复制并不断补充cccDNA, 难以自发发生HBV DNA转阴和病毒抗原的消失｡在 抗病毒治疗中,由于核苷(酸)类似物 [nucleos(t)ide analogues, NAs] 能有效地抑制病毒复制,而聚乙二醇干 扰素(pegylated interferon, PEG-IFN)可抑制病毒复制､ 降低抗原的产生和刺激免疫细胞功能,为了更好发挥 药物的作用和提高临床治愈发生率,往往需要将PEGIFN与NAs或其他具有免疫调节功能的药物联合使用｡ 初治CHB患者在PEG-IFN和富马酸替诺福韦酯(teno⁃ fovir disoproxil fumarate, TDF)联合治疗48周后,患者的 HBsAg 消失率为 10.4%,显著高于 PEG-IFN 单药治疗 患者的 HBsAg 消失率[15] ｡在我国初治 CHB 患者的PEG-IFN+TDF 与 PEG-IFN 对比效果的研究中,PEGIFN单药治疗48周的HBsAg消失率仅有5.7%,而联合 治疗组的HBsAg消失率为11.5%,差异显著[16] ｡经NAs 治疗后 HBV DNA < 12 IU/mL 的患者仍可在肝脏组织 中检测到病毒的残余复制[17] ,提示经过NAs 治疗的患 者在追求临床治愈时也最好采用 PEG-IFN+NAs 的联 合治疗｡OSST 研究显示,通过 1 ~ 3 年 NAs 治疗到达 HBV DNA 阴性的患者,在停止 NAs 治疗而转换成 PEG-IFN 单药治疗 48 周期间,有近 20% 的患者出现 HBV DNA的返阳[18] ,New Switch研究显示,经NAs治疗 获得HBV DNA阴性和HBeAg消失的HBeAg阳性CHB 患者转换为 PEG-IFN 单药治疗 48 周和 96 周期间,分 别有 2.6% 和 7.3% 出现 HBV DNA > 2 000 IU/mL 的反 弹[19] ｡OSST研究和New Switch 研究的总体患者中,经 过 NAs 治疗的患者转换 PEG-IFN 单药治疗 48 周时, HBsAg 消失率分别仅有 8.5% 和 14%;而 New Switch 研 究中患者采用PEG-IFN单药治疗96周后,HBsAg消失 率为20.7%｡而在1项联合治疗研究中[20] ,采用NAs治 疗获得 HBV DNA 阴性和 HBeAg 消失的患者,加用 PEG-IFN 治疗48周后HBsAg 消失率达20.5%;联合治 疗至 96 周时,HBsAg 消失率为 31.4%｡经 NAs 治疗后 获得HBV DNA阴性和HBeAg血清学转换的患者再联 合 PEG-IFN+TDF 治疗 48 周后可使 28.3% 的患者获得 临床治愈;而进一步联合PEG-IFN+TDF+粒细胞-巨噬 细胞集落刺激因子+乙肝疫苗联合治疗的患者,经 48 周治疗后其 HBsAg 消失率可达到 41.1%[21] ｡同时,对 于经 NAs 治疗的优势患者(HBV DNA 和 HBeAg 阴性､ HBsAg < 1 500 IU/mL),加用PEG-IFN联合治疗24周~ 72 周,可使 32.6% ~ 37.4% 的患者获得临床治愈[22-23] ｡ 即使是 NAs 治疗的应答不佳或低病毒血症(low-level viremia, LLV)的患者,联合治疗也可获得更高的HBsAg 消失率｡研究显示,NAs治疗6个月以上HBV DNA应 答不佳患者,且属于 HBsAg < 1 500 IU/mL 的优势患 者,转换为 PEG-IFN 单药治疗的 HBsAg 消失率为 22.2%[24] ,而采用NAs治疗的LLV患者,联合PEG-IFN+ NAs 治疗48周后,可使97.5%的患者获得完全病毒应 答,且有 30.9% 患者获得 HBsAg 消失[25] ｡联合治疗不 但可以提高HBsAg消失率,在采用NAs治疗的HBeAg 阴性患者中,再采用 PEG-IFN 治疗还可以降低停止 NAs 治疗后病毒的反弹率[26] ｡上述研究结果提示,无 论是 CHB 初治患者还是已采用 NAs 治疗的患者,NAs 能有效抑制病毒复制减少cccDNA补充,同时PEG-IFN 能降低病毒抗原和刺激免疫细胞功能,那么PEG-IFN+ NAs 的联合治疗可显著提高HBsAg 消失率,因此联合 治疗是临床追求 CHB 临床治愈的重要方法｡慢性乙 肝防治指南也推荐,为最大限度地帮助已采用NAs治 疗的患者获得临床治愈,推荐加用干扰素治疗[12] ｡但也有研究显示,PEG-IFN联合NAs治疗与PEG-IFN单 药治疗相比较,联合治疗并不能提高 HBsAg 消失率｡ 如 WEI 等[27] 比较了 PEG-IFN 联合 NAs 治疗与 PEGIFN单药治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性初治患者的治 疗效果,结果显示,治疗48周后,PEG-IFN联合NAs治 疗与 PEG-IFN 单药治疗的 HBsAg 消失率无差异｡以 上研究结果提示,提高HBsAg消失发生率的联合治疗 更适合于经NAs治疗或非活动性HBsAg携带患者｡

2、PEG-IFN基础上的延长治疗

临床治愈患者的获得与病毒感染肝细胞及肝内cccDNA的清除程度相关[13-14] ,由于PEG-IFN治疗中病 毒感染肝细胞清除半衰期差异巨大,多数患者为了追 求 HbsAg 消失,需延长PEG-IFN 治疗时间｡HbeAg 阴 性的CHB初始患者PEG-IFN单药48周疗程仅有约 3.1% 的HbsAg消失率,而在经PEG-IFN治疗获得HBsAg消 失的患者中,58.3%的HBsAg消失发生在治疗72周至 120 周[28] ｡在 PEG-IFN+NAs 联合初始治疗的患者中, HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者平均 HBsAg 消失发生 时间分别为(127.7 ± 59.7)周和(75 ± 42.9)周[29] ｡

非活动性表面抗原携带者和经NAs治疗的乙肝患 者是追求HBsAg消失的优势人群｡在采用NAs治疗患 者的 OSST 研究中,虽然在前期 NAs 治疗中达到 HBV DNA阴性,但转为PEG-IFN治疗48周后,仅有8.5%患 者实现 HBsAg 消失[18] ｡采用 NAs 治疗后获得 HBV DNA和HBeAg阴性的患者,继续转为PEG-IFN治疗48 周后发现 HBsAg 消失率为 14.4%,同时延长治疗至 96 周可使 HBsAg 消失率提升至 20.7%[19] ｡还有研究显 示,延长 PEG-IFN+NAs 联合治疗时间,可以将经 NAs 治疗患者的HBsAg消失率由48周疗程的20.5%提高至 96 周疗程的 31.3%[30] ｡经 NAs 治疗的优势患者(即检 测不到HBV DNA且HBeAg阴性,HBsAg < 1 500 IU/mL), 将后续 PEG-IFN 治疗时间由 48 周延长至 96 周时,可 使 HbsAg 消失率由 23.1% 提高至 47.1%[31] ｡而对于非 活动HBsAg携带者,采用PEG-IFN治疗可将HBsAg消 失率由48周时的20.8%提高到96周时的44.7%,且具 有显著性的差异[32] ｡

延长治疗可显著提高获得早期应答优势患者的HBsAg 消失率｡在 New Switch 研究中,采用 NAs 治疗 后再转换为PEG-IFN治疗,治疗96周后患者HBsAg消 失 率 为 20.7%,尽 管 较 治 疗 48 周 时 患 者 14.4% 的 HBsAg消失率有所提高,但差异无统计学意义;而获得 早期应答(即治疗 24 周时 HBsAg < 1 500 IU/mL)的优 势患者,HbsAg消失率由48周时的37.0%提高至96周 时 58.7%,差 异 显 著[19] ｡ 经 PEG-IFN 治 疗 48 周 后 HBsAg达到较低水平的患者(HBsAg在10 ~ 100 IU/mL 之间),延长治疗可使 31.0% 的患者在 96 周时达到HBsAg 消失[33] ｡其他临床研究也表明,延长疗程可以 使 48 周治疗时有 HBsAg 大幅下降的患者提高临床治 愈率,而有早期HBsAg应答的患者,延长疗程可使临床 治愈率更高,而治疗12周和24周时HBsAg的下降程度 和水平是预测HBsAg消失的关键因素[34-35] ｡

上述研究结果提示,延长治疗可提高HBsAg消失 率,特别是非活动性HBsAg携带者和采用NAs治疗的 优势患者,包括 PEG-IFN 治疗时病毒和抗原表达低, PEG-IFN治疗有早期应答的患者,最好联合采用PEGIFN治疗,一方面持续抑制病毒复制,另一方面不断降 低病毒抗原｡慢性乙肝防治指南也推荐治疗效果好的 患者可延长治疗以追求临床治愈[12,36] ｡

3、PEG-IFN间隙治疗

由于CHB的治疗效果受病毒､宿主和药物等多种 因素的影响,采用干扰素抗病毒治疗时不同个体病毒 感染肝细胞和cccDNA清除半衰期差异巨大｡虽然上 述的研究均显示延长治疗可提高HBsAg消失率,但提 高效果也有限,即使是具有 HBsAg 早期应答的患者｡ 将具有HBsAg 早期应答患者的疗程由48周延长至96 周时,HBsAg消失率仅比48周提高约20%[19,31,33] ｡即便 优势患者都能通过延长治疗获得HBsAg消失,但采用 NAs治疗或非活动HBsAg携带者在延长PEG-IFN治疗 至96周时,HBsAg消失率仅比48周时分别提高10.9% 和14.9%[20,32] ｡有研究显示,即便在优势和早期应答患 者的PEG-IFN治疗过程中,HBsAg的下降常会进入平 台期,即后一个时间点的HBsAg水平较前一个时间点 的HBsAg水平下降幅度 < 0.5 log IU/mL｡而在平台期 后,HBsAg 也难以在随后的治疗中继续下降[28] ｡为了 探讨其原因,有研究对 PEG-IFN 治疗前､PEG-IFN 治 疗达到平台期及平台期后停止PEG-IFN 治疗3 ~ 6个 月的NK细胞和CD8+ T细胞的功能进行了研究｡该研 究结果显示,在 PEG-IFN 治疗过程中,具有杀伤功能 的NK细胞亚群逐渐耗竭[37] ,具有病毒清除能和强杀伤 作用的CD8+ T细胞亚群(CD8+ CD38dim)频数下降,而功 能损伤的CD8+ T细胞(CD8+ CD38high)频数上升[38] ;同时 在停止 PEG-IFN 治疗 3 ~ 6 个月后,具有杀伤效应的 NK 细胞亚群和病毒清除能力的 CD8+ T 细胞亚群频数 得到恢复｡可见,当PEG-IFN治疗中HBsAg下降进入 平台期时,可暂停PEG-IFN治疗3 ~ 6个月以恢复免疫 细胞功能｡笔者团队既往研究显示,进入HBsAg下降 平台期的患者停止干扰素治疗3 ~ 6个月(间歇期)后 再加用干扰素治疗,可使19.8%患者获得HBsAg消失; 而在间歇期后再进行干扰素治疗的早期应答患者中, 有 44.4% 获得 HBsAg 消失,且再次治疗时的 HBsAg 基 线和再次治疗期 12 周后的早期 HBsAg 应答为独立相 关因素[39] ｡但干扰素治疗期间出现HBsAg下降平台期的患者,即使是HBsAg达到较低水平的患者,也不应一 味地延长治疗｡因为这种间歇治疗模式可提高HBsAg 消失发生率,但其作用机制还需更多的队列研究证实｡

4、HBsAg消失后的巩固治疗

临床治愈是一种宿主对HBV 良好的免疫控制状 态,并不是病毒的完全清除[13] ｡经PEG-IFN治疗获得 HBsAg消失的患者,有8.20% ~ 14.3%在停止治疗后出 现HBsAg返阳,少数患者出现HBV DNA返阳[40-42] ｡虽 然HBsAg返阳和HBV DNA返阳与患者的免疫功能相 关,但一些临床因素可以预测患者在停止治疗后 HBsAg和HBV DNA是否返阳或是否能维持阴性应答｡ 研究显示,干扰素治疗获得HBsAg消失后,继续巩固治 疗 12 ~ 24 周与停药后持久 HBsAg 阴性应答显著相 关[40] ｡还有研究显示,在HBsAg消失后伴HBsAb的产 生(最好> 100 mIU/L)也是预测持久性功能治愈的因 素[42-44] ;同时HBsAb水平联合其他指标,如联合低乙型 肝炎核心相关抗原(hepatitis B core-related antigen, HBcrAg)含量可提高持久性 HBsAg 阴性应答能力[45] ｡ HBeAg阳性患者停止干扰素治疗时,如果HBeAg仍为 阳性,这也是预测停药后HBsAg返阳的独立因素[40,42] ｡ 而对于 HBsAg 消失时未同时产生低水平 HBsAb 或 HBsAb的患者,延长干扰素治疗可显著提高HBsAb产 生率和提高其水平[40,44,46] ｡而关于 HBsAg 消失后是否 可采用乙肝疫苗注射以刺激HBsAb产生的问题,有研 究显示,乙肝疫苗注射后可以增加 HBsAg 产生率[47] ｡ 既往也有研究显示,接种乙肝疫苗并不会影响患者的 HBsAg阳性率,但经疫苗接种产生了HBsAg的患者,特 别是HBsAg ≥ 100 mIU/L的患者,该指标有助于维持随 访期间HBsAg持续阴性[43] ｡以上研究提示,有的患者 可通过乙肝疫苗注射产生HBsAb,有的却不能｡鉴于 乙肝疫苗接种安全且价格经济,可适当建议HBsAg消 失且在巩固治疗期间无HBsAb产生或水平较低的患者 接种乙肝疫苗｡

5、小结

抗病毒治疗虽然可延缓肝脏疾病进展,但只有临 床治愈才能为患者带来长期良好临床结局和最大限度 降低HCC发生,因此临床治愈已经成为CHB抗病毒治 疗的目标｡由于抗病毒治疗受多因素影响,在追求临 床治愈的过程中,医者需要根据患者的具体情况进行 治疗方案综合优化｡若需要有效抑制病毒复制､降低 病毒抗原和刺激免疫细胞功能时,PEG-IFN 联合 NAs 治疗可显著提高 HBsAg 消失率｡对于采用 PEG-IFN 治疗的患者,多数患者需要通过延长治疗才能获得临 床治愈,特别是优势人群和早期应答患者,因为延长治 疗可显著提高 HBsAg 消失率｡由于 PEG-IFN 治疗期间可引起具有病毒杀伤功能的免疫细胞耗竭,常常导 致PEG-IFN治疗期间HBsAg下降进入平台期,其后的 继续治疗难以使HBsAg持续下降｡为了恢复免疫细胞 功能,可暂停干扰素治疗3 ~ 6个月后再进行PEG-IFN 治疗,可使再次治疗的早期应答患者获得HBsAg消失｡ 临床治愈是宿主对HBV感染极佳的免疫控制状态,但 在停止 PEG-IFN 治疗后会有极少的患者出现 HBsAg 返阳,甚至HBV DNA返阳｡为减少上述指标在停药后 再次出现阳性,可在获得HBsAg消失后进行确认,并继 续采用PEG-IFN进行巩固治疗12 ~ 24周;同时高水平 的 HBsAb 可以预测停药后 HBsAg 持久阴性应答｡ HBsAg 消失时无 HBsAb 产生的患者可延长 PEG-IFN 巩固治疗时间,或通过接种乙肝疫苗以期刺激产生 HBsAb｡总之,为了最大限度获得临床治愈,可通过优 势患者的选择､及时预测疗效､采用 PEG-IFN+NAs 联 合治疗､进行有效患者的延长治疗和间歇治疗､获得 HBsAg消失后的巩固治疗和促进HBsAb的产生等治疗 策略来得到持久性临床治愈｡

参考文献: 

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基金资助:国家重点研发计划项目(2023YFC2308105); 北京市卫生健康委高层次公共卫生技术人才建设项目学科带头人(-03-26); 北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助项目(XMLX202127); 北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划(DFL20241803); 首都健康研发专项(2022-1-2172);

文章来源:谢尧,韦欣,李明慧.慢性乙型肝炎追求临床治愈之综合优化治疗策略[J].西南医科大学学报,2025,48(01):6-10.