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中医药治疗预防代偿期乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌回顾性研究

2025-04-01 90 上传者：管理员

摘要：目的:探索代偿期乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的影响因素,评价中医药治疗预防肝癌发生的临床疗效｡方法:采用回顾性队列研究,纳入随访10年的代偿期乙型肝炎肝硬化患者528例,收集患者一般情况､个人史､治疗史､生化学检查､影像学检查等临床资料｡以患者发生肝癌为终点事件,结合随访期间是否接受中医药治疗,将患者分为中医药干预队列和非中医药干预队列｡运用寿命表法和Kaplan-Meier法计算患者未发生肝癌生存时间及1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率,Log-Rank检验进行单因素分析,运用COX回顾筛选肝癌发生的独立影响因素,明确中医药干预对肝癌发生的影响｡结果:研究共筛选符合纳排标准的代偿期乙型肝炎肝硬化患者528例,其中非中医药干预队列157例,中医药干预队列371例,按照1∶2倾向性评分后分为非中医药干预队列157例和中医药干预队列314例,匹配后两队列患者基线资料无统计学差异｡中医药干预队列患者肝癌发生率低于非中医药干预队列(26.1%vs 47.8%,P<0.001),1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率较非中医药干预队列升高,未发生肝癌生存时间延长(103.4月vs 84.7月),差异均有统计学意义(P<0.001)｡多因素回归分析结果表明,年龄､中医药治疗､抗病毒治疗､吸烟史､肝病家族史､PLT水平､AFP水平､HBV DNA应答､肝内结节是代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的独立影响因素,其中接受中医药治疗､接受抗病毒治疗是保护因素,其余均为危险因素｡结论:代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生与多因素有关,中医药治疗可降低肝癌发生率､延长未发生肝癌生存时间､提高未发生肝癌生存率,具有良好远期疗效｡

关键词：
中医药治疗
代偿期乙型肝炎肝硬化
生命健康
肝癌发生
队列研究
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原发性肝癌位列我国各种癌症新发病人数第4位及恶性肿瘤死亡人数和死亡率第2位,严重威胁到我国人民的生命健康[1,2]｡世界上约70%的肝癌患者有肝硬化病史,在我国,感染乙型肝炎病毒(HBV)､各种原因引起的肝硬化等均是肝癌发生的高危因素[3]｡肝硬化是目前全球排名第11位常见的死亡病因,现阶段我国肝硬化病因也以HBV感染为主[4]｡对于乙型肝炎肝硬化患者,其主要的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制,延缓和减少肝功能衰竭､肝硬化失代偿､肝细胞癌和其他并发症的发生,改善患者生活质量,延长其生存时间[5]｡代偿期肝硬化属于祖国医学“积聚”范畴,中医药治疗积聚有悠久历史,理论和方药丰富[6]｡诸多临床研究表明,中医药治疗对肝硬化及其并发症有较为确切的疗效,可改善肝纤维化､延缓肝脏组织病理学进展等,与西医治疗相辅相成,使肝硬化患者获益[7]｡本研究在中医综合性三甲医院中,采用回顾性队列研究,以随访10年的代偿期乙型肝炎肝硬化患者为研究对象,评估其肝癌发生情况,探讨肝癌发生的影响因素,观察中医药治疗对肝癌发生的临床疗效,为临床中医药治疗预防肝癌发生并采取有针对性的防治措施提供一定的依据,充分发挥中医药在治疗乙肝相关肝硬化及肝癌前病变等方面的优势｡

1、资料与方法

1. 1研究对象

选取2013年全年在上海中医药大学附属曙光医院就诊,诊断为代偿期乙型肝炎肝硬化的患者为研究对象｡代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断依据参照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]｡纳入符合诊断依据并在该院随访满10年(观察终点为2023年12月31日)､临床信息和预后情况基本完整的患者｡排除失代偿期肝硬化或已发生原发性肝癌､合并其他嗜肝或非嗜肝病毒感染､合并其他各种病因的肝脏相关疾病､合并其他系统严重原发性疾病､诊断为转移性肝癌及临床及随访资料大量缺失患者｡

1. 2研究方法

1. 2. 1试验设计与队列划分

本研究采用回顾性队列研究｡参考相关文献,由方法学专家和研究者共同确定队列划分标准｡根据患者随访过程中是否接受中医药治疗(包括中药汤剂､抗纤维化/肝硬化相关中成药等)区分不同队列:曾接受过中医药治疗的患者确定为中医药干预队列,未接受过中医药治疗的患者确定为非中医药干预队列｡

1. 2. 2终点事件

本研究以患者发生原发性肝癌(截止日期:2023年12月31日)为终点事件,包括肝细胞癌､肝内胆管癌和混合型肝细胞癌⁃胆管癌,肝癌诊断标准参照《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》[3]｡

1. 2. 3观察指标

观察患者疾病进展的影响因素(包括一般资料､家族史､中西医治疗史､个人史､相关检验检查指标等),比较中医药干预队列与非中医药干预队列患者肝癌发生情况,包括未发生肝癌生存时间比较及随访1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率比较｡

1. 2. 4临床资料收集

在临床数据平台中收集患者临床资料,包括性别､年龄､家族史､个人史､治疗史､相关检验检查指标(包括肝肾功能､血常规､乙型肝炎病原学检验及影像学检查等)｡结合同一指标存在正常值区间不同的情况,将检验结果统计为正常､异常无临床意义､异常有临床意义,由方法学专家和研究者共同确定,若某检验指标“异常有临床意义”出现频率超过随访时间的50% ,则判定为“随访期间反复异常”｡

1. 3数据管理及统计分析

运用Microsoft Excel 2019软件建立患者信息数据库｡对于临床资料中的缺失数据,可选择均值､中位数或其他相关概率统计函数值对缺失值进行补充;并从专业角度判断离群值对研究结果的影响,若误差明显则剔除该病例｡运用SPSS 27. 0统计软件对数据进行分析｡以P <0. 05为差异有统计学意义｡将相关影响因素纳入倾向性评分模型,运用Logistic多元分析计算倾向性评分,以邻近匹配法对病例组和对照组进行1∶2匹配,设定卡钳值为0. 02｡计数资料用频数､率等进行统计描述,统计推断采用卡方检验等｡用危险度测量危险因素与肝癌发生的相关程度,用相对危险度(RR)及RR 95% CI表示｡应用寿命表法计算未发生肝癌生存时间,Kaplan⁃Meier法计算未发生肝癌生存率并绘制生存曲线,单因素分析采用Log⁃Rank检验进行,运用COX模型进行多因素回归分析｡

2、结果

2. 1患者一般资料及肝癌发生情况

根据纳入和排除标准,本研究共筛选代偿期乙型肝炎肝硬化患者528例,其中男性378例(71. 6% ),女性150例(28. 4% );年龄24 ~ 78岁,平均(51. 6 ± 10. 83 )岁;肝硬化病程(3. 1 ± 3. 98)年｡纳入的528例患者中,通过病历资料随访,截止2023年12月31日,发生肝癌患者170例,肝癌发生率32. 2% ;其中20例患者死亡,死亡率为3. 8%｡528例患者平均未发生肝癌生存时间为98. 3月(95%CI = 95. 19 ~ 101. 36),1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率分别为94%､84%､76%､72%､65% ,见图1｡

2. 2中医药治疗对患者肝癌发生的影响

528例代偿期乙型肝炎肝硬化患者分成非中医药干预队列157例(占29. 7% )､中医药干预队列371例(占70. 3% )｡将性别､年龄､吸烟史､饮酒史､家族史等因素按照对照组:治疗组比例1∶2纳入倾向性评分,匹配后非中医药干预队列157例,中医药干预队列314例,两队列患者基线资料无统计学差异(P > 0. 05),结果见表1｡倾向性评分分布图显示,匹配前两组评分分布差异较大,匹配后差异显著缩小,协变量均衡性提高,评分的分布更接近,见图2｡

图1 528例患者疾病进展总生存函数图

表1倾向性评分后两队列患者基线资料比较

图2匹配后两队列倾向性评分分布情况

314例中医药干预队列患者中,82例患者发生肝癌,肝癌发生率为26. 1% ,低于非中医药干预队列(47. 8% ),差异有统计学意义(χ2= 24. 825,P < 0. 001),结果见表2｡

表2两队列患者肝癌发生情况比较

通过生存分析比较两队列患者的未发生肝癌生存率及未发生肝癌生存时间｡本研究纳入的314例中医药干预队列患者1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率分别为95%､88%､82%､78%､72% ,平均未发生肝癌生存时间为103. 4月(95% CI = 99. 73 ~ 107. 00);157例非中医药干预队列患者1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率分别为91%､73%､60%､54%､47% ,平均未发生肝癌生存时间为84. 7月(95% CI =78. 26 ~ 91. 08 )｡两队列比较有统计学差异( χ2=32. 573,P < 0. 001),中医药干预队列的生存时间较非中医药干预队列延长,见图3)｡

图3两队列患者生存函数图

2. 3代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的影响因素

运用Kaplan⁃Meier法对各因素进行单因素分析发现,年龄､中医药治疗､抗病毒治疗､吸烟史､饮酒史､肝病家族史､恶性肿瘤家族史､并发糖尿病史,及病程中肝功能(ALT､AST､ALP､TBil､Alb)､血小板､凝血酶原时间､甲胎蛋白､HBeAg､HBV DNA病毒学应答､超声下肝内结节≥3 mm等因素均与患者肝癌发生有关(P < 0. 05)｡COX多因素回归分析显示,年龄､中医药治疗､抗病毒治疗､吸烟史､肝病家族史､PLT水平､AFP水平､HBVDNA应答､肝内结节(≥3 mm)是代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的独立影响因素,其中接受中医药治疗､接受抗病毒治疗是保护因素,其余均为危险因素,见表3｡

表3 528例患者疾病进展影响因素的COX分析

3、讨论

代偿期乙型肝炎肝硬化患者进展为肝癌的原因与病毒感染､高龄､饮酒､肝功能异常等多因素协同作用有关[8]｡近期有研究表明,HBV相关肝硬化患者5年肝癌累积发生率可达22. 9%[9];Kanwal等[10]研究表明,年龄､性别､AFP､PLT､ALT､Alb､BMI､吸烟史､饮酒史及病因是肝硬化患者肝细胞癌发生风险的预测因素｡本研究纳入的528例代偿期乙型肝炎肝硬化患者中,10年内肝癌发生率为32. 2% ,平均未发生肝癌生存时间为98. 3月,1年､3年､5年､7年､10年未发生肝癌生存率分别为94%､84%､76%､72%､65% ;年龄> 60岁､未接受中医药治疗､未接受抗病毒治疗､有吸烟史､有肝病家族史､PLT反复异常､AFP反复异常､HBV DNA应答不佳､超声下肝内结节≥3 mm是代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的独立危险因素,还可能与饮酒史､并发糖尿病史､病程中肝功能反复异常等因素有关｡祖国医学中并无“肝硬化” “代偿期肝硬化”等相似病名的记载,结合患者的相关临床症状,可归属于“积聚”“胁痛” “鼓胀” “黄疸” 等病名之范畴[11]｡感受寒湿､情志抑郁､酒食不节,及黄疸､虫毒､疟疾等疾病经久不愈均是积聚形成的主要致病因素,其基本病机为正虚邪恋,气滞血瘀为本,湿毒热邪稽留血分为标[12]｡历代医家对肝硬化的辨证论治各有认识,东汉时期张仲景所拟鳖甲煎丸､大黄虫丸已有近2 000年的历史,至今仍为治疗肝硬化､肝纤维化的常用方剂｡上海市名中医王灵台教授主张在治疗肝炎后肝硬化时应中西合参,辨病与辨证相结合,在中医辨证论治的基础上辨病选择药物,可提高疗效[13],善用丹参､当归､仙灵脾､生牡蛎､鳖甲､枸杞子等药物[14]｡诸多现代临床及基础研究均表明,多种中成药(如鳖甲煎丸､鳖甲软肝片/胶囊､大黄虫丸/胶囊､扶正化瘀片/胶囊等)治疗代偿期乙型肝炎肝硬化均具有预防肝癌发生､缓解临床症状､抗纤维化等作用[15,16]｡Ji等[17]对1 000例初治的CHB患者开展源于多中心随机对照试验的长达7年的队列研究,发现恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片可显著降低HCC发生率及肝脏疾病相关死亡率,改善纤维化水平,远期疗效良好｡

本研究将代偿期乙型肝炎肝硬化患者分为中医药干预队列314例和非中医药干预队列157例,两队列患者基线一般资料具有可比性｡结果表明,中医药干预队列患者10年肝癌发生率为26. 1% ,1年､3年､5年､7年､10年的未发生肝癌生存率分别为95%､88%､82%､78%､72% ,平均未发生肝癌生存时间为103. 4月(约8. 6年);非中医药干预队列患者10年肝癌发生率为47. 8% ,1年､3年､5年､7年､10年的未发生肝癌生存率分别为91%､73%､60%､54%､47% ,平均未发生肝癌生存时间为84. 7月(约7. 1年);两组有统计学差异,证明接受中医药治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生率降低,平均未发生肝癌生存时间延长､未发生肝癌生存率提高｡初步探索纳入本研究患者的中药处方资料,常用药物功效涉及益气健脾､滋阴补肾､软坚散结､柔肝活血､清热利湿等;益气健脾常用茯苓､白术､陈皮､黄芪､党参､甘草;滋阴补肾､软坚散结多用牡蛎､鳖甲､鸡内金;柔肝活血常用丹参､白芍;清热化湿多用苍术､薏苡仁､黄芩､黄连等;根据药物分类,补虚药使用频率最高,其次为清热药､利水渗湿药等｡

综上所述,本研究通过回顾性队列研究,证实代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生与年龄､中西医结合治疗､个人史､相关检验水平等多因素有关,中医药治疗可降低肝癌发生率､延长未发生肝癌生存时间､提高未发生肝癌生存率,为中医药预防代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的远期临床疗效提供了一定的理论依据｡但本研究仅通过回顾性研究对中医药远期疗效展开探索,且纳入研究对象均为中医综合性医院就诊患者,存在一定的局限,有待进一步开展前瞻性研究,采集更全面的临床信息以进行更准确､更高循证医学证据等级的研究,从而进一步证实中医药预防肝癌发生的临床疗效｡

参考文献:

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893 - 918.

[4]戴二黑,郭心如,王继涛,等.肝硬化的病因及防治现状调查[J].中华医学杂志, 2023, 103(12): 913 - 919.

[5]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南( 2022年版) [ J].实用肝脏病杂志, 2023,26(3): 457 - 478.

[6]国家中医药管理局华东南中医肝病诊疗中心联盟.积聚(肝硬化代偿期)中医诊疗方案[ J].中国肝脏病杂志(电子版),2022,14(2):18 - 26.

[11]向武侠,陈兰玲.中医对于“肝硬化”病名诊断的研究[ J].中医药导报, 2015, 21(19): 10 - 12.

[12]吴孟超,李梦东.实用肝病学[M].北京:人民卫生出版社,2011: 498 - 776.

[13]赵钢.王灵台治疗肝炎后肝硬化的临床经验[ J].中医杂志,2009, 50(10): 874 - 876.

[14]范兴良,王灵台.王灵台教授论治乙型肝炎肝硬化经验[J].世界中西医结合杂志, 2007,(7): 380 - 381.

[15]陆小丽,刘华宝,曹文富.代偿期乙肝肝硬化中医治疗研究进展[J].中医临床研究, 2021, 13(15): 138 - 140,148.

[16]时克.乙肝肝硬化患者发生肝癌的预测模型及中医药对其预防作用[D].北京中医药大学, 2021.

基金资助:上海市卫生健康委员会中医药科研项目(No.2024QN006);国家自然科学基金项目(No.82274467);上海市临床重点专科建设项目(No.shslczdzk01201);上海市名老中医学术经验研究工作室(No.SHGZS-202246); 2022年上海市中医药高层次人才引领计划; 2022年国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目(中医肝胆病学)(No.zyyzdxk-2023060);中医药领军人才项目岐黄学者支持项目;中医药传承创新平台建设(肝纤维化)项目;

文章来源:陈博武,孙学华,朱晓骏,等.中医药治疗预防代偿期乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的回顾性队列研究[J].中西医结合肝病杂志,2025,35(03):269-273.