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高血压脑出血患者血清Adropin ZO-1水平变化及临床意义

2021-10-30 106 上传者：管理员

摘要：目的:探讨高血压脑出血患者血清Adropin、紧密粘连蛋白-1(ZO-1)的表达水平及其临床意义。方法:选取2017年3月至2020年3月我院收治的143例高血压脑出血患者为病例组,根据神经功能缺损程度分为轻型组(n=69,NIHSS评分:1～14分)、中型组(n=43,NIHSS评分:15～20分)、重型组(n=31,NIHSS评分:21～42分),根据治疗后6个月预后情况分为预后良好组(n=107,GOS评分4～5分)、预后不良组(n=36,GOS评分1～3分)。于同期随机选取71例健康体检者为对照组。采用酶联免疫吸附法检测各组血清Adropin、ZO-1水平。绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估血清Adropin、ZO-1对不良预后的预测价值。结果:病例组血清Adropin水平低于对照组[(1.53±0.41)μg/mL vs.(3.79±0.46)μg/mL;t=36.449]、ZO-1水平高于对照组[(308.22±60.93)pg/mL vs.(149.86±51.04)pg/mL;t=18.852],差异具有统计学意义(P<0.05)。重型组、中型组血清Adropin水平低于轻型组,ZO-1水平高于轻型组,且重型组血清Adropin水平低于中型组,ZO-1水平高于中型组,差异具有统计学意义(P<0.05)。预后不良组血清Adropin水平低于预后良好组、ZO-1水平高于预后良好组,差异具有统计学意义(P<0.05)。经Pearson积矩相关分析,高血压脑出血患者血清Adropin与NIHSS评分呈负相关性(r=-0.792,P<0.05),与GOS评分呈正相关性(r=0.761,P<0.05);血清ZO-1与NIHSS评分呈正相关性(r=0.708,P<0.05),与GOS评分呈负相关性(r=-0.673,P<0.05)。ROC曲线下结果显示,血清Adropin、ZO-1对高血压脑出血患者治疗后6个月预后不良均有预测价值,AUC分别为0.790、0.761,联合检测预测价值更高,AUC为0.837,灵敏度、特异性分别为83.04%、78.65%。联合检测的预测价值优于单一指标(P<0.05)。结论:血清Adropin水平下调和ZO-1水平上调参与了高血压脑出血过程,并与神经功能缺损程度及预后密切相关,早期联合检测可作为判断病情严重性及预测预后的重要生化指标。

关键词：
手术治疗
紧密粘连蛋白-1
脑出血
颅脑内恶性肿瘤
高血压
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高血压脑出血发病急骤、病情进展迅速，致残致死率高，发病后3个月内，超过1/3的患者出现神经功能损伤，2.5～17%的患者死亡[1]。早期明确诊断并通过手术清除血肿，解除颅内占位，能有效减轻神经功能损伤，提前预测患者预后并及时采取针对性干预措施，可降低病死率，改善预后。高血压脑出血病理机制为长期高血压引起脑内小动脉血管壁纤维素样改变或者缺血坏死，血管壁强度降低呈局部扩张，形成微小动脉瘤，在各种内外环境诱因下血压骤然升高，最终损伤血管内皮损细胞而出现血管渗血或破裂。Adropin是由Enho基因编码的能量守恒调节因子，在人体中主要参与调控脂质和葡萄糖代谢，Adropin能抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症细胞因子的合成而起到保护血管内皮细胞的作用[2]。研究显示[3],Adropin异常表达参与了冠心病、急性心肌梗死等心血管疾病发病过程。紧密粘连蛋白-1(zonula occludens-1,ZO-1）是主要在内皮细胞膜深层表达的紧密连接蛋白，参与维持血脑屏障结构的完整性，脑组织缺血缺氧破坏血脑屏障，ZO-1大量进入血液循环，因此，ZO-1可反映颅脑损伤[4]。本研究旨在探讨两指标与高血压脑血管病情严重性及预后的关系，从而为指导临床制定治疗方案提供参考。现报道如下：

1、资料与方法

1.1一般资料：

收集2017年3月至2020年3月我院收治的143例确诊为高血压脑出血患者为研究对象（病例组）。纳入标准：(1)典型临床症状体征如头痛、呕吐，伴有不同程度意识障碍，经颅脑影像学证实为高血压脑出血，并符合《临床诊疗指南》中关于高血压脑出血的诊断标准[5];(2)高血压史；(3)首次发病，且发病至入院时间<24h;(4)手术治疗患者。排除标准：(1)妊娠期和哺乳期的女性患者；(2)心脏功能不全患者；(3)肝、肾功能障碍患者；(4)双侧脑疝以及脑干出血等；(5)颅脑内恶性肿瘤；(6)急、慢性炎症反应性疾病和自身免疫性疾病患者；(7)其他恶性肿瘤患者；(8)其他代谢性疾病患者。其中男97例，女46例；年龄32～79岁，平均（56.12±8.39）岁；体质量指数（body mass index,BMI)22～27 kg/m2，平均（24.15±2.03)kg/m2；高血压病程3～34年，平均（9.38±2.64）年；高血压分级：I级38例，Ⅱ级50例，Ⅲ级55例；发病至入院时间3～23h，平均（18.90±5.16)h；出血部位：基底节49例，皮质37例，丘脑32例，小脑25例；出血量17～98mL，平均（33.09±8.12)mL；根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIH-SS）评分[6]分为轻型组69例（NIHSS评分1～14分），中型组43例（NIHSS评分15～20分），重型组31例（NIHSS评分21～42分）；根据格拉斯哥预后评分（GOS)[7]分为预后良好组107例（GOS评分4～5分），预后不良组36例（GOS评分1～3分）。并于同期随机选取71例健康体检者为对照组，研究对象无心血管疾病、内分泌系统疾病等，近期未服用任何药物，也无任何外伤史。其中男43例，女28例；年龄29～75岁，平均（54.79±8.85）岁；BMI 22～26kg/m2，平均（23.53±2.27)kg/m2。研究组和对照组基线资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2方法：

抽取病例组患者入院时空腹肘静脉血4mL，对照组于入院体检当日清晨抽取，将血液标本置于含EDTA的抗凝试管中室温下静置50min，以3500r/min的转速离心8min，离心半径为13.5cm，留取血清标本在-30℃环境下保存，留待检测。采用酶联免疫吸附法检测血清Adropin、ZO-1水平，其中Adropin试剂盒由武汉华美生物有限公司提供，ZO-1试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供，酶联免疫检测仪由美国Thermo Fisher Scientific公司提供。检测过程严格参照试剂盒上说明进行。

1.3 NIHSS评分、GOS评分标准：

入院时采用NIHSS评分对患者神经功能缺损情况进行评价，包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症等内容，总分为42分，评分与患者神经功能损伤缺损程度呈正相关，并根据患者NIHSS评分分级，1～14分为轻型，15～20分为中型，21～42分为重型[7]。采用GOS评分对患者预后情况进行评价，评分与预后呈负相关，并根据患者预后分级，4～5分为预后良好，1～3分为预后不良[8]。

1.4随访：

治疗后通过门诊或电话等方式对患者进行随访，随访时间至少6个月，随访的内容主要是采用GOS评分对患者预后进行评价。

1.5统计学处理：

采Epidata3.1软件录入数据，并用SAS9.4软件对数据进行统计分析。定量资料以均数±标准差描述，多组独立样本比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验，两组比较采用成组t检验，定性资料以率（%）描述，比较采用χ2检验，采用Pearson积矩相关分析血清Adropin、ZO-1与NIHSS评分的相关性，并绘制受试者工作特征（receptor operating characteristic,ROC）曲线评估血清Adropin、ZO-1对预后不良的预测价值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1病例组与对照组血清Adropin、ZO-1水平比较：

与对照组比较，病例组血清Adropin水平减低，ZO-1水平升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1比较病例组与对照组血清Adropin ZO-1水平

表2比较不同神经功能缺损程度患者血清Adropin ZO-1水平

2.2不同神经功能缺损程度患者血清Adropin、ZO-1水平比较：

不同神经功能缺损程度患者血清Adropin、ZO-1水平经方差分析，差异有统计学意义（F=97.460、100.149,P<0.05），两两比较，重型组、中型组血清Adropin水平低于轻型组，ZO-1水平高于轻型组，且重型组血清Adropin水平低于中型组，ZO-1水平高于中型组（P<0.05），见表2。

表3比较预后良好组与预后不良组血清Adropin ZO-1水平

2.3预后良好组与预后不良组血清Adropin、ZO-1水平比较：

与预后良好组比较，预后不良组血清Adropin水平减低，ZO-1水平升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4病例组患者血清Adropin、ZO-1水平与NIHSS评分、GOS评分的相关性：

经Pearson积矩相关分析，高血压脑出血患者血清Adropin与NIHSS评分呈负相关性（r=-0.792,P<0.05），与GOS评分呈正相关性（r=0.761,P<0.05）；血清ZO-1与NIHSS评分呈正相关性（r=0.708,P<0.05），与GOS评分呈负相关性（r=-0.673,P<0.05）。

2.5血清Adropin、ZO-1对预后不良的预测价值：

ROC曲线下结果显示，血清Adropin、ZO-1对高血压脑出血患者预后不良均有预测价值，AUC分别为0.790、0.761，联合检测的AUC为0.837，灵敏度、特异性分别为83.04%、78.65%。血清Adropin、ZO-1联合检测的预测价值优于单一指标，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4血清Adropin ZO-1对高血压脑出血患者治疗后6个月预后不良的预测价值

图1血清Adropin、ZO-1预测高血压脑出血患者预后不良的ROC曲线

3、讨论

Adropin通过自分泌及旁分泌等方式介导能量代谢平衡、胰岛素抵抗，通过激活PI3K-Akt信号通路，使Akt磷酸化，可促进一氧化氮合酶（eNOS）表达及一氧化氮（NO）大量合成，进而保护血管内皮细胞功能[8]。Adropin作为抗炎因子，通过激活过氧化物酶体增殖产物的γ受体而发挥抗炎作用。王金花等[9]将Adropin注入高脂血症大鼠腹腔后发现机体炎症反应减弱，推测与Adropin诱导eNOs表达，抑制肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6的mRNA表达有关。本研究中，高血压脑出血患者血清Adropin水平降低，可能与脑出血损伤血管内皮细胞，机体通过消耗血清Adropin以抵抗这种损伤而代偿性保护血管内皮有关；此外，脑出血血肿内部及周围聚集了大量活化的巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞，并分泌炎性因子触发炎症反应，抑制Adropin的表达。

血脑屏障主要由星形胶质细胞、内皮细胞、周细胞及基质构成，内皮细胞连接依靠紧密连接蛋白，当血脑屏障破坏损伤内皮细胞时，紧密连接蛋白大量释放入血。ZO-1是构成紧密连接蛋白的特异性分泌蛋白，参与维持血脑屏障结构完整性[10]。ZO-1上调介导了脑水肿及血脑屏障通透性，推测与脑水肿导致血脑屏障破坏，血管内皮细胞损伤而致ZO-1大量释放有关[11]。本研究中，高血压脑出血患者血清ZO-1水平升高，可能是血压骤然升高引起脑动脉破裂，血肿出现并形成占位效应，直接和继发性的损伤脑组织，血脑屏障破坏，血管内皮细胞损伤，ZO-1进入血液循环。

本研究还发现，血清Adropin、ZO-1与NIHSS评分及GOS评分密切相关，提示两指标可辅助临床评估高血压脑出血患者神经功能缺损程度及预后，可能是Adropin水平越低的患者血管内皮损伤越严重，炎症反应越强，而ZO-1水平越低则表明血脑屏障破坏越严重。ROC曲线结果显示，血清Adropin、ZO-1对高血压脑出血患者预后不良均有预测价值，且联合检测预测价值更高，表明血清Adropin、ZO-1可作为预测预后的敏感标志物。

综上所述，血清Adropin水平降低、ZO-1水平升高与高血压脑出血患者神经功能缺损程度及预后密切相关，早期联合检测可判断疾病严重程度及预测预后。

参考文献：

[1]王旭生,周祥,郭言,等.急性高血压性脑出血术后患者抑郁及其危险因素分析[J].中国慢性病预防与控制,2020,28(7):513~517.

[3]刘俊霞,白成芝,杨林.Adropin蛋白对急性心肌梗死患者预后的评估价值[J].解放军预防医学杂志,2019,37(7):7~8.

[5]中华医学会.临床诊疗指南｡神经外科学分册2012版[M].北京:人民卫生出版社, 2013.77~79.

[8]宋福林,胡欢,李萍.Adropin蛋白在心脑血管疾病中的作用[J].生命的化学,2021.41(3):501~505.

[9]王金花,孔祥勇,姚勇.血清adropin水平与心房颤动患者心房重构的相关性研究[J].心脑血管病防治,2020,20(5):467-470.

[11]王蔚,钟霞,杜渊,等.蛭龙活血通瘀胶囊对模型大鼠脑出血后脑组织水肿及Z0-1､Occludin的影响[J].中国中医急症,2020 .29(12):2084~2086,2096.

文章来源：张滨,孟伟,高维军,贾军.高血压脑出血患者血清Adropin ZO-1水平变化及临床意义[J].河北医学,2021,27(10):1643-1647.