首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 急诊科论文 > 脑出血论文 > 脑出血后神经炎症与肠道菌群的双向互动

脑出血后神经炎症与肠道菌群的双向互动

2023-08-16 113 上传者：管理员

摘要：从脑出血病理机制出发，以脑-肠轴为核心，综述脑出血后神经炎症与肠道菌群双向互动的相关研究进展。肠道菌群及其代谢产物是调控脑出血后神经炎症的重要因素，其可能是通过激活免疫细胞、调控细胞因子、干预脑-肠轴而发挥作用（促炎或抗炎），也有可能是通过作用于肠道内环境而影响肠道功能及炎症反应的发生。脑-肠轴是发挥上述调控作用的关键途径，菌群移植、中医药疗法均有望成为脑出血的治疗手段。

关键词：
中医药疗法
神经炎症
肠道菌群
脑-肠轴
脑出血
脑卒中
加入收藏

脑出血（又称“脑溢血”）是一种急性脑血管疾病，致残率和病死率较高，在过去的几十年中，其预后和生存率并没有得到显著改善。脑出血所致的脑损害分为两类，一类是原发性的，一类是继发性的[1]。原发性损伤是指血管破裂后血液渗透到脑实质，导致相邻组织受到挤压或分离而出现的损伤，其程度与血肿的部位、大小、扩大速度及脑水肿程度、破入脑室的血量有关；继发性损伤则是由于脑实质内的血液和溶血产物释放有害物质，激活炎症反应、细胞毒性和兴奋性毒性，进而促进神经元死亡、加快脑损害的过程。[2]神经炎症介导的继发性脑损伤导致的血肿周围严重并发症比原发的机械性脑损伤更为严重[3]。作为脑出血后神经炎症与肠道菌群之间的信号桥梁，脑-肠轴在脑出血损伤过程中扮演重要角色。本文综述了脑出血后神经炎症与肠道菌群之间双向调节关系的研究进展，以期为脑出血的治疗提供思路。

1、脑出血后的神经炎症反应

脑出血后神经功能缺损的发生与神经炎症、凝血酶生成、血脑屏障破坏、氧化应激、自噬与凋亡、线粒体功能障碍等多方面因素有关，神经炎症贯穿脑出血病理、生理变化的全过程[2,4]。炎症损伤引起的继发性损伤是加重脑出血的关键，也是研究脑出血病理机制的切入点。

脑动脉出血引起的凝血级联反应会产生凝血酶，进而激活中枢神经系统小胶质细胞和补体级联反应，活化炎症信号通路，引起细胞凋亡及坏死。从脑实质内的血肿及其降解产物角度来说，脑出血后血红蛋白能分解生成血红素和铁质，具有潜在的神经毒性；铁聚积可诱导小胶质细胞活化，产生自由基，增加氧化应激，游离的血红素则可引起炎症反应，二者均会加重脑出血后的损伤。[5]从炎症细胞及炎症因子角度而言，出血后脑组织缺血、缺氧，氧化应激作用可使炎症细胞大量聚集于损伤部位，释放白介素-1(IL-1）、白介素-6(IL-6）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α）等炎症因子，激活外周免疫系统，加剧炎症反应，进而影响脑出血预后[6]。

2、脑出血后的脑、肠双向互动机制

肠道菌群是寄居于人体肠道的数量庞大的微生物种群，与病毒、原虫、噬菌体共同构成肠道微生态系统[7,8]。脑-肠轴是指肠神经系统与中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和其他结构相互作用形成的双向调节轴，是肠道与大脑进行双向沟通的神经体液网络[9]。肠道菌群对脑出血后大脑功能的影响主要表现为以下几个方面。

(1）肠道菌群能够改变肠道防御功能和肠道通透性，进而影响脑出血预后。脑出血后交感神经兴奋，释放的去甲肾上腺素能导致肠道局部炎症反应并改变肠壁的通透性，肠道功能障碍和菌群移位均与脑出血后菌群失调密切相关[10]。细菌代谢产物通过受损的肠道屏障进入循环系统，刺激机体免疫系统发生应答，产生的促炎因子通过受损的血脑屏障迁移至脑实质，增强大脑局部炎症反应[11]。

(2）肠道菌群可以影响脑出血进展的相关危险因素。研究[12,13,14]发现，收缩压升高与脑出血后脑水肿加重、血肿扩大、死亡等不良预后相关，肠道菌群可以通过产生短链脂肪酸（SFCAs）影响人体血压，进而影响脑出血预后。肠道菌群代谢产物氧化三甲胺（TMAO）可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进而加剧脑出血小鼠的神经炎症[15]。对于急性脑出血患者而言，相对较低的外周血TMAO含量和较少的脑出血量是90 d内神经功能预后良好的独立影响因素[16]。

(3）肠道菌群通过影响胃肠肽表达参与脑出血的病理过程[17,18,19]。胆囊收缩素（CCK）是以神经递质形式参与脑、肠双向互动的典型胃肠肽，可减缓受损神经细胞凋亡，促进神经修复与功能重塑[20]。胆囊收缩素8(CCK-8）能够阻断核因子-κB(NF-κB）的上游激活系统，抑制NF-κB的表达，从而有保护神经细胞的作用[21]。此外，CCK-8还可促进脑组织神经生长因子释放，提高机体清除氧自由基的能力，进而改善脑出血后的氧化应激状态[9]。肠道菌群及其代谢物可以调节CCK的表达与释放[22,23]。

与此同时，大脑功能受损也会影响肠道功能。中枢神经系统可以通过神经-内分泌网络调节胃肠道平滑肌细胞，从而影响胃肠动力及肠屏障功能[24,25]。研究[26]发现，脑出血模型小鼠肠道菌群的多样性明显降低，肠屏障功能亦存在障碍。有学者[27]采用宏基因组测序技术对比了脑出血患者和健康人群的粪便样本，发现疣菌群是脑出血患者肠道中的独特菌群，并由此认为脑出血会改变肠道菌群的多样性，进而影响其功能。高血压脑出血患者肠道代谢表型发生改变，咖啡因代谢通路下调，这或许是干预脑出血的潜在靶点[28]。

3、肠道菌群参与调节脑出血后的炎症反应

3.1肠道菌群通过影响免疫细胞参与脑出血后炎症反应

肠道免疫系统包含大量的淋巴组织和免疫细胞，比如派氏结、固有层免疫细胞。固有层免疫细胞又分为先天性和适应性免疫细胞，包括B细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞等，其中T细胞与脑出血后炎症反应密切相关[29,30,31]。肠道内炎症及免疫细胞向中枢神经系统的转移会显著影响脑损害的严重性和持续时间[32]。Yu等[31]通过建立脑出血小鼠模型，发现肠道内的T细胞侵入血肿周围区域后模型小鼠神经炎症加重，移植正常肠道菌群可减轻T细胞浸润，从而改善神经炎症转归，因此认为肠道菌群是调节脑出血后神经炎症的关键因素。

3.2肠道菌群通过诱导产生炎症因子促进脑出血后炎症反应

脑出血后，肠道菌群可诱导产生Toll样受体-4(TLR4）、IL-1和IL-6等细胞因子进入循环系统，破坏血脑屏障[33]。Luo等[34]研究表明，脑出血患者肠道菌群中肠球菌富集、普雷沃氏菌减少，这一现象不仅能促进脑出血的进展，而且可增加相关肺炎的发生率。肠球菌是引起血流感染的重要原因，其与IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、诱导蛋白-10(IP-10）、趋化因子-1α(SDF-1α）等细胞因子相互作用，会加重炎症反应，进而影响脑出血预后。

3.3肠道菌群通过脑⁃肠轴传递炎症信号

炎症信号主要通过以下途径在肠道和中枢神经系统之间双向传递。

(1）体液途径。脑出血后，肠道功能障碍、菌群移位，炎症因子释放并随着血流传播，血脑屏障受损，导致神经炎症加剧。下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可能触发全身糖皮质激素的释放，从而改变肠道功能[35,36]。

(2）肠道免疫细胞途径。激活的肠道免疫细胞可转移至中枢神经系统，促进或抑制神经炎症。肠道菌群可通过调节肠道树突状细胞活性影响T细胞分化[37],γδT细胞可从肠道运输到大脑软脑膜，并通过分泌白介素-17(IL-17）加剧神经炎症[38,39],Treg细胞则可以通过下调出血后炎症因子表达参与神经保护[40]。

(3）神经通路。炎症感应可传入迷走神经和背侧神经节，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，传出神经元向免疫细胞发出信号，进而限制病原体侵袭并诱导保护性微生物群抑制肠道炎症[36]。

3.4肠道菌群代谢产物的抗炎作用

3.4.1 SFCAs

SFCAs是肠道菌群的消化产物，主要指乙酸、丁酸和丙酸，能够通过内分泌、免疫、迷走神经和其他体液途径直接或间接影响大脑功能[39,41]，并通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs）、抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDACs）、抑制神经炎症及小胶质细胞活化等途径发挥抗炎作用[42,43,44]。研究[45,46]表明，移植能代谢产生SFCAs的细菌可增加小鼠肠黏膜的完整性，血液和脑组织中的SFCAs也会相应增加，脑组织中的Treg细胞增多，神经炎症改善。SCFAs在维持肠道菌群稳态、调节肠屏障功能、参与中枢免疫应答等方面发挥重要作用，然而，目前仍缺乏相关的临床对照研究评估SCFAs对脑出血后神经炎症的治疗效果[47]。

3.4.2肠源性色氨酸代谢产物

肠道菌群可以将饮食摄入的色氨酸直接代谢为吲哚及吲哚酸衍生物，并由此调节机体的免疫系统[48,49]。炎症反应会激活色氨酸-犬尿氨酸代谢通路，进而诱导Treg细胞分化[35]。也有研究[36]提示，色氨酸代谢产物可以通过诱导星形胶质细胞中I型干扰素信号转导来减轻中枢神经系统炎症。色氨酸代谢产物以芳基烃受体为靶点，可调节肠道上皮细胞关键蛋白水平及活性，进而加强肠道屏障功能[50]。

4、通过干预肠道菌群改善脑出血后神经炎症的相关研究

4.1菌群移植

通过粪便移植方式移植肠道菌群可以恢复宿主肠道的稳态，从而发挥治疗作用[51]。目前肠道菌群移植的方法有上、中、下消化道3种，即消化道内镜移植、鼻胃肠管移植和胶囊移植[52]。

严艺苓等[53]采用菌群移植方法治疗脑出血继发急性肠假性梗阻，取得满意疗效，认为调节肠道菌群结构有助于改善急性脑出血患者的预后。吴莉娟等[54]研究表明，添加双歧杆菌的肠内营养疗法有助于重症脑出血患者康复。

移植经二甲双胍干预的小鼠粪便后，脑出血模型小鼠的肠道菌群组成发生改变，肠通透性屏障损伤亦得到逆转，神经炎症减轻，提示二甲双胍可以通过改变肠道菌群发挥抗炎和神经保护作用[55,56]。

4.2中医药干预

脑为“元神之府”，是生命的枢机，主宰人体的生命活动；大肠为“传导之官”，化五谷之津，滋养脏腑，补益脑髓。脑、肠在生理上相互依赖，病理上相互影响。从经络循行上看，足阳明胃经、手阳明大肠经通过经络与脑产生联系；从生理功能上看，津液是脑、肠相通的物质基础，肠腑化物将所生的精微物质充养血脉，补益脑髓。“脑肠同病”是脑出血急性期的重要特征，脑髓受损，脑主神明失职，大肠传化失司，热与糟粕充斥肠道而致便秘，浊气不降反而上逆，加重窍闭神昏，形成恶性循环，临床约48%的脑出血患者伴有腑气不通的症状[57]。

痰热腑实证贯穿于脑出血的整个进程[58]。《灵枢·终始》曰“病在上者，下取之”，上病下取，腑气得通，则神清气明，病情逆转。“通下法”既可荡涤胃肠瘀热、痰浊等积滞，也可平抑肝风、痰火燔灼之势，瘀热得除，则气血顺降；又肠道燥结，津液耗损，火盛迫血上逆更甚，急下存阴，可防阴液过耗、阳脱于外。国医大师周仲瑛[59]提出脑出血瘀热阻窍学说，并以通下瘀热、顺降气血为治。王永炎院士则采用通腑化痰法治疗脑出血，其认为浊气上犯清窍，内风挟痰、挟火，窜扰经脉，痰热积滞壅阻，胃肠升清降浊功能失司，故见偏瘫及轻度神志障碍，常采用星蒌承气汤进行治疗[60]。

中药可针对性地改变炎症细胞和细胞因子表达，从而影响脑-肠轴，也可以通过改变肠道菌群及其代谢物而间接影响脑出血后神经炎症[61]。白藜芦醇可减少炎症因子从肠道向血液中转移，从而抑制脑出血后神经炎症[62]。天麻能显著提高脑肠肽在蛛网膜下腔出血模型大鼠海马和空肠部位的表达，下调炎症介质白介素-4(IL-4）的表达，从而减轻模型大鼠脑和肠道的损伤[63]。黄芩-黄连药对可以调控相关信号通路，降低促炎因子的产生和释放，从而减轻神经炎症[64]。

李建香团队从脑出血的病理机制出发，以脑-肠轴为核心，开展了凉血通瘀方治疗急性脑出血的系列研究。凉血通瘀方可恢复脑出血模型大鼠肠道菌群丰度，增强胃肠动力，促进排便[33,65]；可通过CCK-8抑制相关炎症信号通路，并抑制脑出血模型大鼠血清NF-κB、白介素-1β(IL-1β）、TNF-α等炎症因子的表达，从而减轻脑出血后神经炎症损伤[66]。与常规治疗组相比，加用凉血通瘀方可以恢复脑出血患者的肠道菌群稳态，并提高血清神经营养因子水平，进而减轻氧化应激反应，促进神经功能恢复[19]。

唐祎周等[67]的研究结果显示，培元通腑汤联合培元通腑针法能有效恢复痰热腑实型脑出血患者的肠道菌群结构，促进神经功能恢复。还有学者[68]将星蒌承气汤纳米微粒保留灌肠，用于治疗脑出血合并肠道菌群紊乱，经治疗，患者的肠道菌群结构得到改善，神经功能恢复良好。

综上，中医药有助于恢复脑出血患者肠道菌群的丰度，减轻脑出血后的炎症反应，肠道菌群及其代谢产物有望成为中医药干预脑出血后神经损伤的新靶点。

5、结语

我们从脑出血的病理机制出发，以脑-肠轴为核心，综述了脑出血后神经炎症与肠道菌群双向互动的相关研究进展。肠道菌群及其代谢产物是调控脑出血后神经炎症的重要因素，其可能是通过激活免疫细胞、调控细胞因子、干预脑-肠轴而发挥作用（促炎或抗炎），也有可能是通过作用于肠道内环境而影响肠道功能及炎症反应的发生，而脑-肠轴是发挥上述调控作用的关键途径。从目前已知的以肠道菌群为靶点的治疗方式来看，菌群移植、中医药疗法均有望成为脑出血的治疗手段。

参考文献:

[1]张锐毅,张艳,刘扬,等脑出血中的神经炎症与药物治疗前景[J]中华脑血管病杂志(电子版),2021, 15(2):70-76.

[5]马阳,张萍,唐洲平脑出血后免疫炎症反应及相关临床研究进展[J]神经损伤与功能重建, 2019, 14(2):87-90.

[8]屈梦扬,潘艳芳,贾晓涛,等.肠道菌群与脑卒中发生发展关系的研究进展[J]中西医结合心脑血管病杂志,2022, 20(10): 1803-1806.

[9]刘云芳,黄赛忠基于脑肠互动学说探讨脑出血急性期肠腑病变机制[J]天津中医药, 2018, 35(4):274-277.

基金资助:国家自然科学基金项目(81503555);上海市科委科研项目(19401972800);上海市科委“科技创新行动计划”医学创新研究专项(21Y31920302);全国中医药创新骨干人才培养项目(国中医药人教函[2019]128号);

文章来源:江山,俞晓飞.脑出血后神经炎症与肠道菌群的双向互动[J].上海中医药杂志,2023,57(08):96-100.DOI:10.