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基于肠道菌群探讨黄芪多糖通过维生素D轴对脓毒症的影响

2023-10-08 152 上传者：管理员

摘要：脓毒症是由感染引起的免疫炎症反应临床综合征。肠道菌群和短链脂肪酸作为脓毒症过程中重要参与者，其紊乱能激活肠道黏膜免疫，进而影响全身免疫系统，诱发和加剧脓毒症。此外，维生素D与脓毒症密切相关，在脓毒症的免疫炎症反应过程中发挥重要作用。黄芪多糖可影响肠道菌群丰度，并能改变菌群对短链脂肪酸的分泌水平；且可通过调控维生素D来改善脓毒症。据此推测，黄芪多糖能够通过肠道菌群酵解为短链脂肪酸后，作用于维生素D轴调节机体免疫炎症反应，从而防控脓毒血症的发生发展，以期为中医药干预脓毒血症提供科学依据和新思路。

关键词：
器官功能障碍
维生素D
肠道菌群
脓毒症
黄芪多糖
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脓毒症(sepsis, SEP)是指感染引起宿主失控反应所致的器官功能障碍、危及生命的一种全身性免疫疾病[1]。在中国每年有超过100万人受该病影响，死亡率仅次于心脑血管疾病和肿瘤，2017年已被世界卫生组织列为全球重大卫生问题之一[2]。目前，临床多以抗感染、糖皮质激素、肾脏替代等方法治疗，但存在疗效不理想、不良反应等问题[3]。而中医在治疗脓毒症方面做了大量研究，可显著提高临床治疗效果。脓毒症属中医“伤寒”“温病”范畴，病机特点是正虚为本，治则应侧重补脾益气，临床常用中药之一为黄芪。当脓毒症发生时会引起肠道菌群紊乱，激活炎性因子造成炎症反应，反向驱动脓毒症加重，故肠道菌群对脓毒症的发生发展具有重要作用[4]。而中药黄芪有效成分黄芪多糖(astragalus polysaccharide, APS)具有纠正和维持肠道菌群结构稳定的作用，是进入消化系统经肠道菌群酵解转化为短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)后，随血液到达身体各部位与靶点结合发挥功效[5]。SCFAs在脓毒血症中具有调节免疫细胞趋化方向、抑制炎性细胞释放炎症因子、抑制效应细胞大量增殖等作用[6]。基于此，本文探讨黄芪多糖被肠道菌群酵解为SCFAs后，可通过维生素D轴调节机体免疫炎症反应，从而防控脓毒血症的发生发展，以期为该疾病的防治研究提供理论依据。

1、脓毒症的发病机制

随着脓毒症的病理生理学机制研究不断深入，其中炎症反应是脓毒症发病机制中最重要的环节，原因是脓毒症患者体内促炎和抗炎细胞因子之间容易发生失衡，导致机体发生免疫功能紊乱，加重脓毒症发生发展[7,8]。脓毒症病程是渐进的序贯反应，促炎因子持续释放，机体内炎症反应没有恢复到正常水平，抗炎反应也会相应增强，会促使机体进入免疫瘫痪或免疫抑制状态。而免疫功能紊乱贯穿脓毒症病程始终，早期产生过激的免疫反应，后期机体为抑制免疫调节机制，产生过强的免疫抑制状态，形成促使免疫系统瘫痪的重要因素[7]。脓毒症的发生与发展伴随着机体内炎症相关介质的大量升高，其中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)是脓毒症发生的标志炎症介质，被广泛应用于脓毒症的诊断[9]。促炎症细胞因子IL-6可通过刺激T淋巴细胞增殖并向细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic t lymphocyte, CTL)转化来直接参与炎症反应，也可通过上调调节性T细胞(regulatory cell, Treg)和辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)平衡，从而发挥参与免疫应答的作用[10]。在脓毒症状态下，Treg细胞可通过分泌白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)等因子，抑制辅助性Th1细胞(T helper cell type 1,Th1)反应，导致脓毒症晚期免疫紊乱[11]。因此，纠正脓毒症患者的免疫功能的下调，是治疗脓毒症的研究重点。

2、维生素D在脓毒症免疫失调、炎症损伤的发展过程中具有重要作用

维生素D(vitamin D,VD)是一种类固醇激素，而维生素D发挥生理作用必须转变为活性维生素D即1,25-二羟基维生素D3(1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25(OH)2D3)这一形式[12]。其中，入血后的25羟维生素D3(25-OH Vitamin D3,25(OH)D3)在肾细胞线粒体中经1α羟化酶(recombinant cytochrome P450 27B1,CYP27B1)作用形成1,25(OH)2D3,可通过血液运输与靶器官上的维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合发挥生物学效应[13]。除CYP27B1外，24羟化酶(recombinant cytochrome P450 24A1,CYP24A1)也在肾脏高度表达，具有抑制25(OH)2D3活化和代谢1,25(OH)2D3的作用，即CYP27B1和CYP24A1是一对能直接调控机体内1,25(OH)2D3水平的关键蛋白酶[14]。维生素D可通过调节机体免疫炎症反应在脓毒症中发挥重要作用。临床发现，脓毒症患者普遍存在缺乏维生素D,而维生素D缺乏可能是脓毒症风险的生物学标志物[15]。研究表明，维生素D对机体的细胞免疫具有重要的调节，1,25(OH)2D3可促进T细胞和Th2(T helper cell type 2,Th2)细胞分化，促进耐受性免疫应答，限制炎症反应，还可诱导Th17和Treg恢复平衡以缓解过度免疫炎症反应对机体各器官的损害[16]。另外，提高1,25(OH)2D3水平可减少脓毒症患者体内IL-6、TNF-α等炎症标志性介质的释放[17]。当脓毒症患者补充维生素D后，可上调巨噬细胞维生素D受体的表达，从而增强机体的免疫保护作用[18]。综上所述，维生素D可减少脓毒症患者体内炎性标志物含量，调节免疫失调，限制脓毒症对全身多器官的炎症攻击。

3、肠道菌群和短链脂肪酸是脓毒症发病机制的重要因素

肠道作为人体最大的毒素及细菌贮存库，是诱发脓毒症的重要感染源，而肠道菌群的改变在其间发挥了至关重要的作用[19]。肠道菌群是重要的免疫器官，是维持肠道和全身免疫稳态的关键。当脓毒症发生时，会引起肠道菌群紊乱，激活炎性因子，最终反向驱动脓毒症加重炎性反应[20]。当肠道菌群在严重感染的状态下，应激引起肠道黏膜的屏障作用受损，诱导多种细胞因子释放，活化级联反应，使得机体对炎症、免疫反应调节失控，从而导致脓毒症患者病情加重[21]。由此可见，肠道微生态是脓毒症重要的使动因素和持续因素。短链脂肪酸(SCFAs)由肠道内微生物分泌或由无法被肠道吸收的大分子多糖类物质经菌群降解所形成，包括乙酸、丙酸、丁酸等，其在肠道菌群扮演的重要角色，可抑制细胞内炎症因子的形成，维持内环境的稳定，其对脓毒症的发生发展发挥着多方面干预作用[22]。SCFAs可通过干预T淋巴细胞和单核巨噬细胞来减少炎性因子的释放、改变免疫反应趋化方向、阻止个别免疫细胞生长分裂，从而有效调节免疫炎症[23]。在脓毒症发生时，肠道菌群失调会减少SCFAs产生，抑制G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR)及气道高反应性(airway hyper reactivity, AhR)激活，诱导免疫失调及肠上皮屏障损伤，进一步加重脓毒症炎症反应导致免疫失调恶性循环[24]。综上所述，肠道菌群及SCFAs可通过调节免疫反应、炎性因子的释放，来修复肠道微生态失调，参与脓毒症的发生发展。

4、多糖与肠道菌群相互作用

多糖是中药的重要活性成分之一，是天然的肠道微生态调节剂，可作为肠道菌群的碳源通过提高机体肠道微生物多样性，调节肠道菌群组成来改善疾病和维持生理活性[25]。现有研究表明，多糖在肠道菌群酵解作用下产生有益代谢产物SCFAs,影响肠道环境，降低肠道pH;或转化为次生代谢物被宿主吸收利用，影响细胞增殖和凋亡，改变宿主健康状况[26]。多糖主要调节以厚壁菌门、双歧杆菌和拟杆菌门等为代表的肠道菌群丰度，并通过增加SCFAs的含量和降低炎症反应达到调节脂质代谢的功能[27]。研究发现，多糖可通过显著提高大鼠肠道SCFAs的含量，调节肠道微生物丰度，调节Treg细胞特异性叉状头转录因子(recombinant forkhead box protein P3,Foxp3)[28]。因此，多糖与肠道菌群相互作用，肠道菌群参与多糖代谢，多糖可作为肠道菌群的重要能量来源调节肠道菌群的组成。

5、中医学理论“脓毒症”的认识与黄芪多糖应用

中医学中并没有“脓毒症”的记载，可将其归属为“伤寒”“温病”范畴。脓毒症初期，因正气不足，邪气外侵，伤及络脉，耗伤气阴，导致阴津亏虚，血液运行不畅，毒邪进一步瘀滞，阻于络脉，内生毒邪，合而为病。热毒煎熬血分，内伤血络，迫血妄行为瘀，形成瘀血、痰浊等病理产物。正如“邪之所凑，其气必虚”,如若机体正气充足，邪气难以入侵，即使毒热邪气侵袭，正气也能驱邪外出，从而不会造成疾病的产生。因此，在脓毒症的中医治疗中，既要注重化瘀通络、清热解毒，亦要注重补益元气。

黄芪，具有补气升阳、益卫固表、托疮生肌之功效。《本草纲目》记载“耆，长也，黄耆色黄，为补药之长，故名”。黄芪为补药之长，具有善达表益卫，肥腠理，使阳气和利，自然生津生血之功，心主血，心气不足，则血行无力，出现心悸无力、动则汗出等症，常用于多种正虚性疾病，是防治脓毒血症和各种急、慢性肾损伤的临床常用中药[29]。有学者认为，脓毒症的重要病机是虚证，这些症状可通过补气改善，故黄芪用于脓毒症疾病的治疗有其坚实的理论基础。中药黄芪中含量最多、免疫活性最强的物质是黄芪多糖(APS)。临床研究，黄芪多糖可通过影响T淋巴细胞亚群表型比例和巨噬细胞分泌水平显著提高布洛芬对脓毒症患者创伤的抗感染作用[30]。实验报道，APS能够改善脓毒症大鼠心功能，抑制相关炎症因子的释放，从而抑制脓毒症免疫应答[31]。故APS治疗脓毒症在免疫双向调节、抑制炎症反应等方面均发挥作用。另外，黄芪给药后能降低致病菌等炎症相关菌，增加SCFAs产生菌相对丰度，降低肾及结肠组织炎症因子的含量[32]。故此推断，黄芪多糖可能是通过与肠道菌群相互作用改变机体内SCFAs酸含量来发挥对脓毒症的改善功能。

6、黄芪多糖通过肠道菌群酵解为SCFAs后，作用于维生素D来调节机体免疫炎症平衡，发挥对脓毒症的改善功能

免疫炎性反应是加速脓毒症发生的关键，有效控制免疫炎症相关介质水平是防治脓毒症的潜在靶点。课题组前期研究发现，在脓毒症发生时，APS能够改善大鼠呼吸异常和反应迟钝等疾病表观反应，抑制炎症相关介质的释放，促进脓毒症模型大鼠体内维生素D的活化，改善肾上腺皮质的皮质醇合成功能[33]。研究证实，多糖类物质进入消化系统经肠道菌群酵解转化为小分子物质SCFAs后入血到达身体各部位与靶点结合发挥功效[5]。而SCFAs在脓毒症中具有影响炎症反应、抑制免疫效应细胞增殖等作用。维生素D可调节脓毒症体内炎性标志物含量，免疫失调等重要作用。综上所述，调节维生素D和给予黄芪多糖均能有效干预脓毒症的发生与发展，且对免疫炎症平衡同样具有纠正作用。据此提出，SCFAs是APS防治脓毒症的活性物质基础，黄芪多糖被肠道菌群酵解为SCFAs发挥作用，同时，黄芪多糖可能通过作用于维生素D,调节机体免疫炎症反应，从而防控脓毒症的发生发展。

参考文献:

[3]曹钰,柴艳芬,邓颖,等.中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)[J].临床急诊杂志,2018, 19(9):567-588.

[5]刘卫宝,余讯,徐静静,等黄芪多糖的分离､结构表征及益生活性研究[J]食品与发酵工业,2020,46(7):50-56.

[7]姚咏明,张艳敏脓毒症发病机制最新认识[J].医学研究生学报,2017,30(7):678-683.

[11]吴田田,姚咏明脓毒症免疫紊乱及其临床意义[J]解放军医学杂志,2017,42(2):95-102.

[14]李言鹏,马莉维生素D与脓毒旋关系的研究进展([J]医学综述,2018.24(23):4663-4667.

基金资助:贵州省科技计划项目,项目编号:黔科合基础-ZK[2022]一般456;贵州省教育厅滚动支持省属高校科研平台团队项目,项目编号:黔教技[2022]-023;

文章来源:刘春艳,李军,牛建均等.基于肠道菌群探讨黄芪多糖通过维生素D轴对脓毒症的影响[J].贵州中医药大学学报,2023,45(05):33-36+45.DOI:10.16588