脓毒症是一种危及儿童生命的疾病，与宿主对感染的免疫反应失调引起的多器官功能障碍有关，也是儿科重症监护室(PICU)发生死亡的主要原因[1]。流行病学调查显示，在全球范围内，发达国家脓毒症患者占PICU患者的4%～8%,病死率为4%～50%,而在发展中国家其发病率和病死率更高[2,3]。此外，有研究[4,5]报道大多数死于脓毒症的儿童患有难治性休克或多器官功能障碍综合征，且较多死亡发生在治疗最初48～72 h。目前，最新指南将脓毒症定义为“由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”,并将脓毒性休克定义为脓毒症的一个子集[6]。脓毒性休克作为脓毒症并发严重的循环障碍、细胞和代谢功能紊乱，与单纯脓毒症比较，病死率更高[7]。早期液体复苏和使用抗生素可在一定程度上改善脓毒症及脓毒性休克患儿的预后，但及时治疗首先需临床医师对脓毒症的尽早识别[8]。因此，寻找识别脓毒症患儿有效的临床指标，并进一步探讨儿童脓毒症早期临床指标与病情严重程度及预后的相关性，对提高儿童脓毒症的诊治水平和改善疾病预后有重大临床意义与价值。

近年来，随着对脓毒症认识的不断加深，有研究发现神经-内分泌系统功能紊乱也与脓毒症发生发展密切相关，包括下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamo-pituitary-thyroid axis, HPT)轴的失调[9,10]。当机体发生脓毒症时，应激刺激使HPT轴功能受损，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)和垂体分泌的促甲状腺释放激素(thyroid-stimulatinghormone, TSH)水平降低，损害甲状腺外四碘甲状腺素原氨酸(tetraiodothyronine, T4)到三碘甲状腺素原氨酸(triiodothyronine, T3)的转化，进而表现为T3水平降低，T4和TSH水平降低或正常，而反向三碘甲状腺原氨酸(reverse 3,5,3′-triiodothyronine, rT3)水平升高，但甲状腺本身无器质性病变，临床上称为非甲状腺病态综合征(nonthyroidal illness syndrome, NTIS)或正甲状腺疾病综合征(euthyroid sick syndrome, ESS)[11]。近年来，血清甲状腺激素(thyroid hormone, TH)水平异常与脓毒症患者病情严重程度的关系愈发受到重视。目前TH水平异常在成人和儿童脓毒症患者发生率均较高，但在儿童中研究较少，且部分研究仅局限于小样本，缺乏临床高质量的前瞻性随机对照研究，需更多研究进一步探讨TH水平与儿童脓毒症病情严重程度的相关性。因此，本研究拟采用前瞻性研究方法，探讨血清TH水平(T3、T4、FT3、FT4及TSH)与脓毒症和脓毒性休克患儿病情严重程度及预后的相关性，为临床脓毒症和脓毒性休克患儿的临床诊治提供参考。

1、资料和方法

1.1 一般资料

采用前瞻性研究方法。纳入2021-2022年于昆明市儿童医院PICU诊断为脓毒症的204例患儿为实验组，根据有无合并休克分为脓毒症组134例和脓毒性休克组70例，并选取同期89例门诊体检健康儿童为对照组。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：(1)年龄28 d～18岁；(2)符合《儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识(2015版)》[12]中脓毒症、脓毒性休克诊断标准；(3)诊断脓毒症或脓毒性休克后24 h内完善TH相关指标检测。排除标准：(1)甲状腺基础疾病；(2)下丘脑-垂体疾病或内分泌代谢性疾病；(3)合并严重基础疾病(如血液、免疫系统疾病等);(4)近6个月内使用干扰甲状腺功能药物。

1.3 研究方法

收集患儿一般资料，如性别、年龄、转归情况等。分析相关临床资料，包括入院时间、入院诊断、主要感染源、扩容情况、血管活性药物使用情况、有创呼吸机支持时间、小儿危重病例评分(Pediatric Critical Illness Score, PCIS)、住院时间、出院时间、出院诊断、出院医嘱、28天结局情况等。记录TH相关指标(如T3、FT3、T4、FT4、TSH等)、血培养、尿培养、粪便培养、脑脊液培养、痰培养、分泌物培养指标等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件，符合正态分布的计量资料以表示，非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，计数资料以百分率表示。符合正态分布的两个独立样本间的计量资料比较采用独立样本t检验，非正态分布的两个独立样本间比较采用Wilcxon秩和检验；非正态分布的多个独立样本计量资料比较采用非参Kruskal-Wallis检验；计数资料指标间比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman相关分析。影响因素采用二元Logistics回归进行分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线，分析特定危险因素预测脓毒症及脓毒性休克患儿病情严重程度和疾病预后的效能，获取其最佳截断值，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 脓毒症组与脓毒性休克组患儿临床资料比较

脓毒性休克组患儿PCIS低于脓毒症组(P<0.05)。脓毒性休克组患儿血管活性药物使用率、有创呼吸机支持率高于脓毒症组(P<0.05)。脓毒症组患儿呼吸道感染比例高于脓毒性休克组(P<0.05),腹腔感染比例低于脓毒性休克组(P<0.05);两组月龄、其他感染部位、病原菌分布及住院时间等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 脓毒症组与脓毒性休克组患儿临床资料比较

2.2 脓毒性休克组、脓毒症组和对照组患儿TH水平比较

脓毒性休克组患儿T3、T4、FT3、FT4、TSH水平低于脓毒症组和对照组，脓毒症组T3、T4、FT3、FT4、TSH水平低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 脓毒性休克组、脓毒症组和对照组患儿TH水平比较

2.3 脓毒症患儿病情影响因素Logistic回归分析

脓毒性休克组患儿T3、FT3、FT4、T4、TSH水平低于脓毒症组，提示脓毒性休克组较脓毒症组存在更严重的TH水平紊乱。将疾病严重程度作为因变量，TH(T3、T4、FT3、FT4及TSH)作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果表明T4水平降低是脓毒症病情进展为脓毒性休克的独立危险因素。见表3。

表3 多因素Logistic回归分析影响脓毒症患儿病情的危险因素

2.4 TH水平对脓毒症患儿病情严重程度的预测价值

绘制TH水平各项指标评估脓毒症患儿疾病严重程度的R0C曲线，病情严重程度以发生脓毒症休克为判断依据，结果显示T3、FT3、T4及FT4水平均可提示脓毒症患儿疾病严重程度。T4的ROC曲线下面积(AUC)为0.746,较FT4、T3和FT3的ROC-AUC更大，预测性能更好。其中，T4预测脓毒症病情进展为脓毒性休克的最佳截断值为84.15 nmol/L,所对应的灵敏度为73.1%,特异度67.1%。见图1、表4。

图1 T4作为评估脓毒症患儿病情严重程度的ROC曲线   

表4 TH水平评估脓毒症患儿病情严重程度的AUC

2.5 脓毒症患儿TH水平与PCIS的相关性分析

脓毒症患儿PCIS与T3、T4、FT3及FT4水平呈正相关(r=0.441、0.580、0.304、0.394,P均<0.05),与TSH水平不存在相关性(r=0.213,P>0.05)。

2.6 实验组患儿入院时和治疗1周后TH水平比较

根据《儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识(2015版)》[12]对实验组(脓毒症组+脓毒性休克组)患儿给予规范治疗，治疗1周后再次行TH水平检测，比较治疗前后TH水平的差异，剔除治疗不足1周出现临床死亡或自动出院患儿。其中脓毒症组41例患儿治疗1周后进行了TH水平复查，脓毒性休克组15例治疗1周后进行了TH水平复查。两组患儿治疗1周后血清T3、T4、FT3及FT4水平均较入院时升高(P<0.05),而TSH水平变化不明显(P>0.05)。见表5。

表5 实验组入院时和治疗1周后TH水平比较

3、讨论

脓毒症是一种由感染导致的全身炎症反应综合征，可引起继发性器官功能障碍，具有较高病死率[12,13]。儿童属于特殊群体，儿童脓毒症发病急、进展快、预后差，是PICU治疗的难点。因此，早期评估风险，判断预后，并采取相应干预手段，是降低病死率的关键。既往研究[14,15,16]表明，脓毒症发病机制复杂，可能与全身炎症作用、免疫功能障碍、凝血和抗凝功能失调、组织损伤等密切相关。此外，有研究表明包括脓毒症在内的危重疾病常常伴有TH、胰岛素、肾上腺糖皮质激素等水平紊乱[17,18]。TH作为人体最重要的激素之一，在调节新陈代谢与生长发育、提高机体组织器官功能、调控免疫应答及炎症反应等方面均有重要作用[19]。TH主要包括T3和T4,其中T3的生物活性是T4的3～5倍。甲状腺主要分泌产物是一种活性较低的T4,在外周组织通过脱碘酶转化为T3或rT3。此外，机体内有3种类型的脱碘酶包括脱碘酶1(deiodinase type Ⅰ,D1)、脱碘酶2(deiodinase type Ⅱ,D2)和脱碘酶3(deiodinase type Ⅲ,D3),其中D2将T4转化为T3,从而增加活性激素的细胞内水平，而D3通过将T4转化为rT3,或将T3转化为T2,减少细胞内T3[20]。D2和D3的相互作用控制着T3的细胞内生物利用度[21]。有研究显示，外周组织T4转化为T3障碍是急、慢性非甲状腺疾病(NTIS)发生最根本的病理生理改变[11]。当机体出现NTIS时血清TSH水平正常或降低，而血清T3、T4水平降低，提示可能出现HPT轴负反馈功能失调，垂体对血液中的TH反应异常或下丘脑对TH的反馈控制性调节能力下降[22]。

近年来，血清TH水平的异常与脓毒症患者病情严重程度及预后的关系受到了众多研究者的关注。Fu L N等[23]研究表明，与对照组比较，脓毒症患儿血清FT3水平下降，可作为识别脓毒症疾病进展的一个优良指标。本研究结果显示，T3、T4、FT3、FT4、TSH水平在脓毒性休克组、脓毒症组和对照组间比较差异均有统计学意义(P<0.05),且随着疾病加重，呈下降趋势，表明发生脓毒症时患儿机体存在严重内分泌激素紊乱，且脓毒性休克患儿较脓毒症患儿存在更严重的激素水平紊乱。此外，本研究结果显示，随着患儿病情好转，上述指标逐渐升高，在一定程度上提示监测TH的水平对脓毒症患儿病情严重程度有潜在评估价值。Yildizdaş D等[24]观察到脓毒性休克患儿血清T3、T4、FT3和FT4水平低于脓毒症和健康儿童，但三组间TSH比较差异无统计学意义，与本研究结果相似。本研究进一步通过Logistic回归分析发现，血清T4水平降低是脓毒症病情不断进展为脓毒性休克的独立危险因素，T4水平与脓毒症进展为脓毒性休克呈负相关，即T4水平越低，脓毒症进展为脓毒性休克的风险越大。通过ROC曲线进一步评价TH各项指标在脓毒症中的辅助诊断价值，结果提示T3、FT3、T4及FT4水平与脓毒症病情严重程度有明确相关性，其中T4的AUC为0.746,最佳截断值为84.15 nmol/L,敏感度73.1%,特异度67.1%,较FT4、T3及FT3的AUC更高，预测性能更好。

PCIS是国内评估危重患儿使用较广泛的方法，能够对病情严重程度作出精准地判断，PCIS越低，说明患儿病情越重，且存在较多的脏器功能损害及较差的预后和高病死率[25]。本研究中，脓毒症患儿PCIS高于脓毒性休克组，提示PCIS对脓毒症及脓毒性休克患儿病情危重程度有一定评估价值。此外，本研究探讨了TH水平与PCIS的相关性，结果发现T3、T4、FT3及FT4水平与PCIS呈正相关，具有良好相关性，即血清TH水平越低，PCIS越低，患儿病情越重，进一步提示血清TH水平可作为判断脓毒症及脓毒性休克患儿病情严重程度及预后的重要指标。

包括脓毒症在内的危重症患者时常存在TH水平紊乱，尤其是甲状腺功能低下，此时是机体自身适应应激反应的调节作用，还是下丘脑-垂体-甲状腺轴损害的病理表现，对于这类患者，是否应用TH行替代性治疗，仍有争议[26,27,28]。有指南指出脓毒性休克及脓毒症伴有严重脏器功能不全的患儿在急性治疗期间不建议常规应用左旋甲状腺素片进行干预治疗[6]。在脓毒症的动物实验中，TH替代治疗没有明显益处，且具有潜在的有害影响[29,30]。但也有少数研究表明，TH干预治疗可改善危重症疾病患者的预后，改善其脏器功能。既往有研究报道，补充TH可通过提高抗凝血酶Ⅲ水平避免脓毒症患者出现弥散性血管内凝血[31]。鉴于在危重症疾病时，补充TH可能引起机体循环负荷过重，能量消耗增加，从而加重病情。在本研究中，尚未对低TH水平进行干预治疗，暂不能说明TH替代治疗的益处，需更多大规模随机对照试验进一步评估补充TH在脓毒症及脓毒性休克中的作用。本研究通过对脓毒症及脓毒性休克患儿进行规范治疗1周后复查TH水平，结果显示治疗1周后血清T3、T4、FT3、FT4水平较入院时上升，也进一步验证了TH水平变化与脓毒症病情严重程度的相关性。

既往关于儿童脓毒症患者TH水平异常的研究尚不多见，且多数研究仅探讨脓毒症患儿血清TH变化特点，未比较脓毒症休克患儿与脓毒症患儿间TH水平变化以及脓毒症和脓毒症休克患儿治疗后TH水平情况，本研究在这两个方面进行了补充。此外，本研究创新性探讨了PCIS与TH水平的关系，结果表明T3、T4、FT3及FT4与PCIS呈正相关，血清TH的水平越低，PCIS越低，患儿病情越重，也从另一方面说明TH水平变化在脓毒症患儿中的潜在价值。本研究还通过ROC曲线进一步明确了血清T4水平是预测脓毒症病情更优良的指标。

综上所述，脓毒症及脓毒性休克患儿均伴有不同程度TH水平的降低，且与病情严重程度密切相关。血清T3、T4、FT3、FT4水平降低可作为脓毒症患儿病情严重程度的预测指标，T4水平的降低是脓毒症进展为脓毒性休克的独立危险因素，且相较于其他指标，血清T4预测性能更好。此外，PCIS与TH水平有较好相关性，即血清TH水平越低，PCIS越低，患儿病情越严重，也进一步验证了TH水平在脓毒症、脓毒性休克患儿病情评估及预后判断中的潜在价值。因此，通过临床监测脓毒症及脓毒性休克患儿TH水平来评估疾病严重程度和预后，对脓毒症及脓毒性休克患临床诊治具有重大意义。但本研究病例数较少，未来需更多大规模高质量临床随机对照研究进一步证实其可行性。

参考文献:

[12]儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识(2015版)[J].中华儿科杂志,2015,1(8):576-580.

[25]樊寻梅,宋国维.小儿危重病例评分法(草案)临床应用的评价[J].中华儿科杂志,1998,36(10):22-23.

基金资助:国家自然科学基金项目,编号82160367;

文章来源:林雪梅,肖曙芳,董芳玲.血清甲状腺激素对脓毒症患儿病情严重程度的评估价值[J].儿科药学杂志,2024,30(06):24-29.