帕金森病(PD)是以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元丢失和纹状体DA递质减少为特征的一种渐进性、不可逆转性神经功能障碍性疾病[1,2]。由于目前仍缺乏有效且持久的治疗手段控制病情的发展，PD患者最终会出现自主活动困难，严重影响生存质量[3]。运动干预作为一种重要的辅助治疗手段已被广泛应用于PD的康复治疗中，在改善患者行为障碍方面取得了显著效果。本文从运动防治PD流行病学研究、运动对PD行为功能障碍的改善作用及运动干预改善PD行为功能障碍的神经生物学机制等方面进行综述。

1、运动干预防治PD的流行病学研究

根据大量文献报道运动可促进脑健康和神经可塑性。有关运动防治PD的流行病学研究，最早的文献发表于1992年，Sasco等[4]对1916-1950年间就读于哈佛大学和宾夕法尼亚大学的50002例男性大学生进行研究发现，大学期间从事规律性体育锻炼的人群，成年后PD的患病率明显降低；且毕业后仍坚持中等强度或大强度运动的人群PD患病的风险减少，提示身体活动与PD的发病率间可能存在潜在的关系。Logroscino等[5]研究进一步证实身体活动与PD发病风险之间存在一定的关系。

运动强度与运动时间对神经系统可塑性的影响至关重要。Kleim等[6]研究表明，较小的运动负荷不足以对中枢神经系统产生有效刺激，Rafferty等[7]研究表明，持续规律的运动锻炼(每锻炼时间大于2.5h)可改善轻度PD患者健康相关的生活质量及身体灵活性，且每周增加30min运动可使身体健康相关生活质量及身体灵活性降低较慢；Shih等[8]研究表明，65岁之前整体身体活动水平经常处在高水平的个体较整体身体活动水平处在低水平的个体患PD风险降低51%。Thacker等[9]研究发现，健身脚踏车、网球、泳道游泳等高强度运动参与者PD发病风险较非运动者及低强度(步行、舞蹈)运动者降低可达40%。Yang等[2]研究表明，居家体能活动和通勤性体力活动水平高的个体PD风险降低；Garraux[10]研究表明，人群的PD风险伴随着其工作的体力消耗水平而变化，与高体力活动者相比，安静类工作的人群通常具有较高的PD发病风险；Tsai等[11]研究表明，规律的体育锻炼可延迟PD患者的发病症状。临床观察表明，体育锻炼和左旋多巴可对PD患者的运动功能产生协同效应[12]。经常参与体育锻炼的PD患者有效地降低了PD引起的并发症、废用性和限制性[13]。但此类研究尚不能完全证实运动锻炼与PD发病的确切关系，因为PD患者存在椎体外系系统病变，在尚未表现出临床症状的早期，其身体活动水平有可能已经开始出现自发性的减少。

2、运动对PD行为功能障碍的改善作用

PD患者行为功能障碍的主要临床表现为步态异常和平衡能力的丧失，这两项指标也被作为PD病人病程的临床评价与评分的依据。跑台训练由于其易于调整速度和坡度、控制运动强度和密度，常被作为PD患者早期康复治疗的手段。研究表明，低强度至中强度的跑台训练可使PD患者步态障碍如步速、步长、步态节律性及节奏和关节移动度等显著改善[14,15,16,17]。重复跑步机训练可提升早期PD患者下肢功能，显著降低PD评定量表(统一PD评定量表)得分，提高患者的生活质量[18]。但也有文献报道跑台训练干预不能实质性的改善PD患者的步态异常[19]。原因可能是与研究对象病情处于的阶段不同有关。此外，抗阻训练、平衡训练、拉伸训练、气功、太极拳、舞蹈、拳击等运动方式也被用于PD患者行为功能障碍的康复治疗中。研究证明，轻、中度PD个体在经过一定阶段的太极拳训练后，其肢体的僵硬程度和灵活性均被显著改善，下肢的力量显著增高，步幅显著增加，行走速度显著加快，跌倒频率显著降低，使PD个体的步态障碍和平衡功能显著改善[20]。另有研究表明，PD个体在进行了一定阶段的探戈、华尔兹和狐步舞训练后，其步态障碍、平衡功能和耐久力均得到了显著的改善。PD患者经过12个月的探戈训练，显著改善了运动迟缓、肌肉僵直、震颤、平衡不稳等行为障碍[21];10w的舞蹈训练显著提高PD患者起立-步行计时测试和6min步行测试得分[22]。研究还发现，轻度PD患者个体在进行了12w的拳击训练后，其步态、平衡功能及日常自主活动能力和生活质量显著改善[23]。Hirsch等[24]对PD个体进行为期10w,每周3次的平衡训练后发现，PD患者的步态速度显著改善，平衡功能量表评分总分及各项成绩得分、双重任务起立-步行测验得分、特异性活动平衡自信量表评价得分均显著提高，跌倒次数显著减少，跌倒前保持平衡的时间、关节的活动度和力量均显著增加。Corcos等[25]研究发现，2年的抗阻训练增加了PD患者骨骼肌的力量和耐力，改善了PD患者的平衡力能和生活质量，并导致步态参数的改善和步行能力的提高。

不同运动方式、强度和持续时间对PD运动障碍的改善之间的对比研究却较少。Schulman等[26]将67例PD患者随机分为3组，分别进行为期3个月，每周3次高强度、低强度跑台训练及拉伸+抗阻训练后发现，所有干预方式均提高了PD患者的步态速度(6min步行测试),但低强度跑台训练导致步态速度改善最显著；两种强度跑台训练均显著改善PD患者的心血管适能；而拉伸+抗阻训练提高了PD患者的骨骼肌力量；王曼[27]采用低、中、高3种不同运动强度、相同持续时间和运动频度的运动方案对6-羟基多巴胺(OHDA)诱导的PD大鼠模型干预后发现，中等强度跑台训练可显著改善PD大鼠模型运动功能障碍(网格试验的潜伏期及从斜板上滑落下的次数均显著降低)。

3、运动干预改善PD运动障碍的神经生物学机制

有关运动训练干预改善PD个体行为功能障碍或延缓PD症状的研究已在临床观察及动物实验研究中均得到了验证，但对于运动干预改善PD行为功能障碍背后潜在的分子生物学机制却存在不同的观点：即运动的神经保护性作用、运动的神经可塑性作用及运动与脑功能性连接。

3.1运动的神经保护性作用

3.1.1运动的抗氧化应激作用

PD状态下，DA能神经元的丢失可导致DA的代谢增强，过氧化氢(H2O2)生成增多，进而导致毒性羟自由基(.OH)聚集，细胞处于严重的氧化应激状态。线粒体不仅是许多毒素及氧化剂的作用位点，还是生物体细胞内自由基的主要来源，线粒体内较高浓度的自由基造成线粒体自身的损伤可使自由基的产生更进一步增加。针对PD的抗氧化及神经保护治疗已成为当前防治PD的重要策略，并已在动物实验和临床观察当中取得了一定的效果。Aguiar等[28]对6-OHDA诱导的偏侧PD小鼠模型进行为期6w的跑台训练后发现，跑台训练干预可使PD小鼠模型纹状体核因子E2相关因子(Nrf)2、线粒体转录因子(TFAM)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶Q1α子复合体亚基(NDUFA)6、线粒体复合物ⅠmRNA表达水平及血红素加氧酶(HO-1)蛋白的含量显著升高，减轻黑质中酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的丢失；Tsou等[29]对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)毒素诱导的PD小鼠模型进行为期4w的跑台训练后发现，跑台训练干预可使PD小鼠模型黑质-纹状体Nrf2、γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶催化亚基(γ-GCLC)和谷胱甘肽表达显著上调，阻止HO-1含量下调及黑质-纹状体DA能神经元丢失，表明运动能够通过提高抗氧化防御系统的功能，减轻PD黑质DA能神经元丢失。其机制可能是运动通过增强抗氧化防御系统功能及自由基清除能力，抑制活性氧(ROS)诱发线粒体膜电位减少而导致的线粒体通透性转运孔(PTP)开放，阻止线粒体呼吸链上的电子传递体细胞色素c及线粒体基质内细胞凋亡诱导因子释放入胞浆内，抑制胞内一系列凋亡级联反应的启动，减轻黑质DA能神经元程序性细胞死亡。此外，神经炎性也被认为是引起PD的重要致病因子。抑制小胶质细胞的激活，阻止炎症反应使DA能神经元进行性变性、减少的过程被延缓。运动也能够通过抗氧化应激机制阻止炎性基因的表达，抑制炎症反应对黑质DA能神经元的损伤。

3.1.2运动的神经营养作用

神经元的生存需要神经营养因子的支持。PD动物模型黑质DA能神经元退行性病变且神经营养因子表达量明显下降。对神经毒素诱导的PD模型动物进行早期运动干预可使模型动物的DA能神经元得到有效的保护，其背后潜在的神经生物学机制可能是通过神经营养因子活化并放大了神经通路信号级联反应实现的。Tajiri等[30]和Lau等[31]研究表明，4w跑台训练(5d/w,30min/d,11m/min)或18w(5d/w,40min/d)递增负荷跑台训练均可使PD大鼠或小鼠模型运动功能显著改善，黑质DA能神经元得到显著保护，表现为纹状体酪氨酸羟化酶(TH)阳性纤维终末含量和黑质致密部TH阳性神经元数量丢失显著降低，黑质纹状体脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)表达显著上调。Jang等[32]和Wu等[33]研究表明，跑台训练干预能够使PD小鼠模型DA能神经元丢失显著降低，黑质纹状体BDNF、GDNF及酪氨酸激酶B受体(TrKB)表达水平可显著增高。表明运动干预可能通过增高脑内BDNF的表达达到保护或降低神经毒素对PD动物模型DA能神经元的毒性作用。其背后的潜在机制可能是因为运动干预增加了脑内BDNF的表达，这些神经营养因子再通过与其特异性受体作用后启动胞内信号转导通路(如PI3K/Akt通路的激活)导致核内转录因子表达的改变而发挥保护DA能神经元，并促进其存活及损伤后再生作用。运动通过抗氧化应激、抗神经炎性和神经营养作用保护PD黑质DA能神经元、促进其存活的保护作用并不是独立的，而是通过不同的作用机制共同对DA能神经元产生保护作用。

3.2运动的神经可塑性作用

谷氨酸及其受体有助于神经可塑性和学习过程中的突触强化。PD状态下，纹状体DA耗竭引起皮层-纹状体谷氨酸(Glu)通路过度激活，造成纹状体形态结构和功能可塑性上的一系列病理变化。在纹状体的结构上，表现为皮层-纹状体突触前Glu过量释放，进而介导Glu的兴奋性神经毒性作用，最终导致纹状体中等多棘神经元(MSNs)树突棘末梢Ca2+超载，引起树突棘脱落；功能上表现为皮层-纹状体突触的连接增强，是PD运动症状发展的重要病理基础。

William等[34]、Toy等[35]和Shin等[36]对PD小鼠模型进行为期4w的跑台训练干预后发现，模型小鼠的纹状体MSNs树突分枝的长度、树突数量及树突棘数量和密度均显著增加；陈巍[37]对6-OHDA诱导的偏侧PD模型大鼠进行为期4w,5d/w,30min/d,11m/min的中等强度跑台运动干预后发现，模型大鼠的纹状体MSNs树突棘数量和密度均显著增加，皮层-纹状体不对称性突触中穿通型突触的比例显著降低。Kintz等[38]和Vanleeuwen等[39]研究表明，4w大强度跑台训练干预使MPTP诱导的PD小鼠模型纹状体Glu浓度显著降低，纹状体包含GluR2亚基的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸(AMPARs)蛋白表达水平显著上调，其mRNA转录水平和其丝氨酸880位点的磷酸化程度明显升高；陈巍等[40]研究表明，4w中等强度跑台训练干预可使6-OHDA诱导的偏侧损毁PD模型大鼠纹状体Glu含量显著降低，纹状体包含GluR2亚基的AMPAR表达水平显著上调，纹状体MSNs上CaV1.3Ca2+通道蛋白表达水平显著上调，其相关蛋白磷酸化程度显著升高；刘晓莉等[41]研究发现，6-OHDA诱导的偏侧损毁PD模型大鼠在进行4w中等强度跑台训练干预后，纹状体MSNs的单细胞放电频率显著降低，纹状体MSNs中具有爆发式放电特征的神经元数量显著减少，持续紧张性电位的发放也显著减少；纹状体MSNs响应皮层刺激的阈强度显著升高。这些研究结果均表明，运动干预可能导致了PD动物模型纹状体MSNs树突棘产生形态结构和功能上的重塑。其机制可能是运动干预上调了PD动物模型纹状体包含GluR2亚基的AMPARs表达，降低纹状体MSNs树突棘内Ca2+的含量，抑制细胞内Ca2+依赖性蛋白激酶的活性和胞内一系列信号级联反应的启动，最终使皮层-纹状体Glu能通路的过度激活得到抑制。

3.3运动与脑功能连接改变

PD状态下，皮层-基底神经节神经环路多水平的同步性增强，意味着生理状态下高精密分化编码的环路功能上的隔绝减弱，促使脑区神经元多维度功能协调性下降，这与运动障碍的发生发展密切相关。药物或者手术治疗使研究者重新审视皮层-基底神经节通路同步性震荡在PD治疗中的重要作用，神经环路功能连接可塑性与行为功能改善直接相关。长期有规律的运动训练可使大脑运动皮层、基底神经节、小脑等与运动控制有关联的脑区的形态结构及功能产生适应性的重塑[42]。Peng等[43]研究表明，4w跑轮训练干预可使6-OHDA损毁PD大鼠模型运动和体感皮层正性相关性增强，使DA能神经元去神经支配后感觉运动功能连接丧失部分恢复，改善模型大鼠皮层-基底神经节-丘脑环路的功能性连接并伴随运动功能障碍的恢复。Wang等[44]研究表明，4w强迫跑轮训练干预可使6-OHDA损毁PD大鼠模型运动皮层，运动丘脑、基地神经节和小脑等多脑区间功能性连接增强，使损伤诱导的运动环路静息态功能连接部分逆转，其中皮层-纹状体-丘脑、丘脑-皮层是其主要作用靶点。Yang等[45]研究表明，跑台训练可使6-OHDA诱导的PD大鼠模型损毁侧纹状体-苍白球-丘脑-皮层运动环路血液灌注改变，这可能有助于突触形成和环路相关的脑连接的变化。目前，有关皮层-基底神经节环路结构及脑网络功能连接方面的研究不多。因而，从脑运动神经网络(皮层、基底神经节、丘脑、小脑、脑干)功能性连接的视角，探讨运动干预防治PD的可能脑神经网络功能连接机制将成为将来进一步研究的新靶向。

综上，运动、体力活动能改善轻中度PD个体运动功能障碍或减缓症状的进展。建议临床将运动疗法作为PD患者尤其是轻度至中度PD患者的一种重要辅助或替代康复治疗手段，以降低PD的发病风险和减轻或延缓与该病有关的行为功能障碍的进展。运动对晚期PD个体的影响及运动干预的长期效应仍然是未知的。未来的研究需探讨运动干预对晚期PD患者行为功能障碍的积极影响及其带来的长期效应，并检测运动干预对PD个体脑中神经递质改变的影响，以便能从神经递质和脑网络功能连接的相互作用中更好地了解运动干预改善(和)或延缓PD症状背后潜在的神经生物学机制。

参考文献：

[40]陈巍,时凯旋,刘晓莉.运动干预通过纹状体MSNs结构可塑性改善改善PD模型大鼠行为功能[J].中国运动医学杂志，2015;34(3):228-35.

[41]刘晓莉，时凯旋，乔德才.运动对帕金森病模型大鼠纹状体神经元电活动的影响[J].北京体育大学学报，2014;37(5):57-62.

孙剑.运动改善帕金森病行为功能障碍的神经生物学机制[J].中国老年学杂志,2021,41(09):1993-1997.