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多巴胺系统显像在帕金森病诊断中研究进展

2024-04-10 398 上传者：管理员

摘要：帕金森病是常见的神经系统退行性疾病，有起病隐匿且病情发展不可逆等特点。目前临床确诊帕金森病缺乏一定的客观依据，而多巴胺系统显像剂可通过与正电子发射断层成像(PET)及单光子发射计算机断层成像(SPECT)技术结合直观评估脑内多巴胺系统完整性及受体数量、功能和分布情况，在帕金森病早期诊断及鉴别诊断中发挥重要作用。本文就多巴胺系统显像在帕金森病诊断中研究进展作一综述。

关键词：
PD
单光子发射计算机断层成像
多巴胺系统显像
帕金森病
正电子发射断层成像
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帕金森病(Parkinson's disease, PD)是中老年常见的神经退行性疾病，其病理表现主要为黑质及纹状体多巴胺能神经元丢失和路易小体形成[1]。PD常表现为震颤、运动迟缓和运动障碍等典型运动症状，也可表现为认知障碍、抑郁、睡眠障碍等非运动症状[1,2,3]。目前临床主要通过患者典型运动症状、体征及对左旋多巴的治疗反应确诊，但由于存在多类非典型帕金森综合征如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和多系统萎缩等症状重叠，临床15%～20%病例确诊困难。因此，客观、可靠的影像学检查对PD鉴别诊断有重要价值[4]。正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)及单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography, SPECT)通过特异的放射性示踪剂，对不同脑区结构、功能、物质代谢差异等情况进行实时显像。多巴胺系统显像剂可直观评估脑内多巴胺系统完整性及受体数量、功能和分布情况，以此作为PD早期诊断、鉴别诊断及治疗的依据。多巴胺系统显像剂分为多巴类似物显像剂和多巴胺能神经元显像剂，其中后者的作用靶点主要为突触前膜和突触后膜，突触前膜显像剂主要包括多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)显像剂、Ⅱ型囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)显像剂，突触后膜显像剂主要为多巴胺受体显像剂[5],这些显像剂可与PET或SPECT成像技术结合以评估PD患者脑内多巴胺系统功能情况从而进行诊断。本文就多巴胺系统显像在PD诊断中研究进展综述如下。

1、多巴类似物显像剂

18F-DOPA是人体可自身合成的L-多巴类似物。18F-DOPA显像剂经血脑屏障直接被黑质纹状体神经元摄取，反映黑质纹状体芳香氨基酸脱羧酶表达情况及突触前神经元多巴胺合成能力。几乎所有PD患者发病早期阶段黑质18F-DOPA的摄取量减少。18F-DOPA PET是测量多巴胺前体摄取量的重要检查方法，用于评估突触前膜DAT的完整性，PET显像表现为双侧壳核及尾状核18F-DOPA摄取呈不对称减低有助于PD诊断。与DAT SPECT相比，18F-DOPA PET具有更高的检测灵敏度和空间分辨率，可对大脑深部结构的受累情况进行更精细评估[6]。18F-DOPA PET在区分PD与肌张力障碍性震颤方面有较高灵敏度和特异度，但目前18F-DOPA PET无法区分各种帕金森综合征[7]。PD发病可能与铁死亡和脑内铁进行性沉积有关[8,9];黑质致密部18F-DOPA PET显像信号与铁敏感的MRI,如定量磁敏感图和磁敏感加权成像传达的微结构改变信息有较好一致性[9,10,11]。上述研究提示将18F-DOPA PET与MRI技术相结合可为PD早期诊断及与其他神经退行性疾病的鉴别诊断提供依据[6,7]。

2、多巴胺能神经元显像

2.1 突触前膜显像

2.1.1 DAT显像

DAT位于中枢多巴胺能神经元末梢突触前膜，发挥调节多巴胺信号传递强度，稳定脑内多巴胺水平的作用，参与大脑学习、运动控制、情绪和执行功能。DAT数量越多，突触前膜重摄取多巴胺的能力越强。PD患者脑内DAT浓度变化较突触后膜的多巴胺受体更早、更直接，可反映多巴胺神经元及突触功能情况。DAT显像剂主要为99mTc-TRODAT-1(SPECT显像剂)和18F-FP-CIT(PET显像剂)。研究[4]显示，99mTc-TRODAT-1 SPECT诊断PD的灵敏度和特异度分别为98.96%和94.12%,健康人群、轻度期PD患者和中度期PD患者中，纹状体99mTc-TRODAT-1摄取量随疾病严重程度增高而减少[12]。在PD与非典型帕金森综合征的鉴别诊断方面，有研究[13]发现，多系统萎缩和进行性核上性麻痹患者纹状体99mTc-TRODAT-1平均摄取比值明显低于PD患者。

18F-FP-CIT PET显像对早期PD的诊断价值高于99mTc-TRODAT-1 SPECT显像，主要体现在纹状体显像清晰度及敏感度上。Oh等[14]对141例受试者(36例特发性PD、77例多发性系统萎缩、18例进行性核上性麻痹、10例非PD)(非PD为双侧纹状体放射性摄取对称均匀，无局灶性缺损)进行双相18F-FP-CIT PET检查，发现其诊断所有类型疾病与临床诊断的一致率均≥90%,早期18F-FP-CIT PET显像诊断非PD、多系统萎缩的一致性约为90%,诊断特发性PD、进行性核上性麻痹的一致性分别为8.3%、27.8%;延迟期18F-FP-CIT PET显像诊断非PD、特发性PD、进行性核上性麻痹的一致性分别为100.0%、94.4%、88.9%,诊断多系统萎缩的一致性为49.4%。双相18F-FP-CIT PET可在单次注射前提下更准确地评估多巴胺能神经元变性程度，可替代传统延迟期18F-FP-CIT和18F-FDG联合显像方式应用于临床PD的诊断与鉴别诊断[15]。

PD患者不同运动症状与纹状体不同亚区的多巴胺缺失情况有关，震颤为主型患者受累躯体侧对侧的丘脑和尾状核18F-FP-CIT摄取量明显高于运动僵直型和混合型患者；丘脑和尾状核18F-FP-CIT的摄取量与僵直和运动减弱的严重程度相关，但与静止或姿势性震颤的严重程度无关[16,17],表明通过对纹状体每个亚区DAT可用性(密度、活性、与多巴胺结合率)进行量化可预测后期PD的进展情况。未来DAT成像(DAT PET及SPECT)可与体液标志物、神经电生理检查及基因测序等相结合[18],有助于PD的早期鉴别诊断及治疗。

2.1.2 VMAT2显像

VMAT2是在大脑中发现的一种神经元囊泡膜单胺转运体，负责将多巴胺等单胺类神经递质包装到突触囊泡中后将其释放至突触间隙，同时将毒物转运出细胞膜，发挥神经递质传递和神经元保护功能[19]。VMAT2缺失通常与神经退行性病变有关，VMAT2显像剂可通过特异性评估PD患者黑质多巴胺能神经元末梢完整性及受损程度监测PD患者病情严重程度，并对无症状的黑质多巴胺能神经元变性患者进行诊断。VMAT2显像剂的药物代谢动力学影响较DAT显像剂更小，是应用于PD诊断的理想显像剂。目前常见的VMAT2显像剂有11C-二氢丁苯那嗪(11C-dihydrotetrabenazine, 11C-DTBZ)和18F-9-氟丙基-(+)-二氢丁苯那嗪(18F-FP-DTBZ,又称18F-AV-133)。11C-DTBZ PET显像目前在临床多用于痴呆症类型鉴别及病情评估。PD患者出现姿势步态异常与前庭感觉冲突障碍相关，11C-DTBZ PET显像显示胆碱能系统代谢异常(尤其是内侧膝状核)可预测患者步态僵硬、姿势不平衡及跌倒等运动症状的发生[20,21]。18F-AV-133目前未正式在临床使用，与健康人群相比，PD患者尾状核、前壳核和后壳核的18F-AV-133摄取量较健康人群明显下降[22];18F-AV-133可敏感地检测出PD患者单胺能神经末梢缺失[23],可用于评估PD患者病情进展情况及严重程度；18F-AV-133显像在PD、多系统萎缩、进行性核上性麻痹及皮质基底节变性的标准摄取比值与对照组比较差异有统计学意义，这有助于鉴别不同类型帕金森综合征，但需结合临床或18F-FDG PET辅助诊断[24]。

2.2 突触后膜显像

多巴胺受体是指脑内某些可与多巴胺特异性结合的G蛋白偶联受体，根据生化特性不同分为D1类受体(D1)和D2类受体(D2～D5)[19]。其中D2类受体在纹状体中较密集且广泛表达，因此，目前多项研究集中于D2类受体显像剂。多巴胺受体显像原理是对多巴胺受体激动剂或拮抗剂的结构进行一定修饰后，利用特定的放射性核素标记并结合大脑中多巴胺受体，通过显像可清晰评估脑内多巴胺受体数量、分布情况及活性，从而评估PD患者病情进展情况、严重程度及治疗后突触多巴胺水平变化[25]。多数PD患者脑内多巴胺受体减少发生于典型临床症状前[26],提示多巴胺受体显像剂可作为PD早期诊断标志物。由于PD与非典型帕金森综合征患者脑内多巴胺受体有差异，多巴胺受体显像剂在二者鉴别诊断中也有一定价值。常见的多巴胺受体显像剂有11C-raclopride和18F-Fallypride。

临床常用动态11C-raclopride PET显像量化突触后D2/D3多巴胺受体的可用性(密度、结合多巴胺及DAT的能力等)[27]。由于PD患者突触前膜多巴胺释放水平减少，导致其脑内D2/D3受体的可用性代偿性增加，与健康人相比，PD患者壳核和尾状核(尤其是后壳核)中11C-raclopride的结合率更高。Karalija等[28]对健康老年人进行为期7个月的纹状体及纹状体外11C-raclopride结合电位值测试，结果显示纹状体和纹状体外区域的11C-raclopride结合电位值测量的可靠性较高，半球间差异不大。有研究[27]利用动态11C-raclopride PET显像和MRI T1加权成像序列扫描数据研发出帕金森综合征的计算机辅助诊断系统，此种多模态成像模式有助于提高临床对PD与非典型帕金森综合征诊断的准确率，进一步推动分子影像在PD精准诊断中的应用。

18F-Fallypride是一种新型D2/D3型配体，可同时稳定评估脑内D2及D3类受体的密度、分布情况及活性等有效信息[29]。有研究[30]对11名健康志愿者行18F-Fallypride PET显像，发现18F-Fallypride在纹状体呈对称性浓聚，且其在各脑区SUV比值存在明显差异。未来可深入研究18F-Fallypride在PD患者脑内的显像规律，有望成为诊断PD及预测其发展的新方法。

3、结语

目前临床最常用于诊断PD的分子影像学方法是18F-FDG显像，但其在PD的临床诊断中存在一定局限性，无法准确反映和描述PD复杂的发生及发展过程。多巴胺系统显像可直观显示脑内多巴胺受体密度及其功能情况，可用于PD的早期诊断及PD与非典型帕金森综合征和其他神经系统疾病的鉴别诊断[27]。目前临床多巴胺系统显像用于PD诊断尚未普及，相信随着核医学技术的日益完善，其在PD早期诊断及鉴别诊断方面将有更广阔的应用前景。

参考文献:

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基金资助:国家重点研发计划项目(2022YFC2406906);

文章来源:于淼,白岩,王梅云,等.多巴胺系统显像在帕金森病诊断中研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2024,38(04):420-423.