帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是世界第二大中枢神经退行性疾病，在中老年人群中较常见，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍[1]。这些运动症状与中脑的多巴胺(dopamine,DA)能神经元丢失密切相关。目前，左旋多巴(L-dopa)仍然是PD药物治疗的金标准，其可以有效补充PD患者体内的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果显著，因为DA能神经元能够有效储存外源性DA并调节其释放，维持纹状体内DA受体(dopamine receptor,DAR)的生理功能[2]。然而，长期服用左旋多巴会出现左旋多巴诱导的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID)。国外研究报道，接受左旋多巴治疗10年后，80%～90%的患者会出现LID[3]。随着病情的发展，左旋多巴使用剂量的增加进一步加剧LID，严重降低患者的生活质量。文中旨在探讨左旋多巴诱导LID的病理生理机制，就目前国内外正在进行临床前研究或临床试验的治疗方法进行综述，希望能为临床工作提供一些指导。

1、LID的流行病学

P D患者在应用左旋多巴3～5年后开始出现LID[4]，随着使用左旋多巴剂量的增加，相关症状也会进一步加重，提示左旋多巴是导致LID的直接原因。然而，一项研究[5](2014)表明LID与PD疾病进展的关系更为密切。另一项研究[6](2010)也显示，1期或1.5期PD患者没有运动并发症，而4期或5期患者中有60%出现LID，该研究支持LID的发病率随病情加重而增加的观点。此外，还有研究发现，左旋多巴可能会以多种方式影响LID的表现，包括给药制剂的类型和作用模式。

LID的另一个主要发病风险因素是PD的发病年龄。有研究[6]发现，年轻患者发生LID的风险更大，在40～49岁的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出现LID；而在50～59岁的PD患者中，有42%出现LID。与男性比较，女性更容易发生LID[7]。此外，体重较轻和病程中体重减轻患者也会增加LID的风险[8]。

2、LID的类型及临床表现

按照与左旋多巴效果时项的关系，LID主要分为3种类型：分别是剂峰异动(peak-dose dyskinesia,PDSK)、双相异动(diphasic dyskinesia,DDSK)以及“关期”肌张力障碍(off-period dystonia)[9]。一般而言，左旋多巴诱发的LID从最初受PD影响的一侧开始，表现为舞蹈样动作、肌阵挛、静坐不能、肌张力障碍，等。舞蹈症和肌张力障碍通常出现在面部、口腔、躯干和四肢，而其他类型则多见于手足[10]。此外，舞蹈症主要表现为不自主运动，特征是无目的、无节律且生硬；肌张力障碍主要表现为肌肉持续性收缩；肌阵挛是指全身一块肌肉或一组肌肉突然抽搐或抽动[11]。

PDSK是LID的最主要形式，75%～80%的患者会出现相关表现[12]。PDSK发生在左旋多巴血药浓度峰值时，主要特征表现为舞蹈样运动，但也可能出现四肢、躯干或口面部肌肉的肌张力障碍[13]。虽然通过减少左旋多巴剂量可以缓解症状，但是既要保证左旋多巴治疗效果，又要避免产生异动，两者之间的平衡难以掌握。DDSK多出现在左旋多巴的血药浓度出现波动时，主要表现为肌张力障碍，加大剂量可以改善症状。“关期”肌张力障碍通常发生在左旋多巴血药浓度水平最低的时候。由于患者夜间通常不服药，因此常在早晨清醒时，体内左旋多巴的血药浓度降至最低，这类LID大多发生在清晨，表现为最初受PD影响的一侧脚内翻或同侧脚趾向下卷曲，对左旋多巴反应良好。值得注意的是，早发性PD患者也会出现类似症状，临床医生需要将其与LID进行区分。

3、LID的病理生理机制

当大脑功能正常时，D A通过D A 1型受体(D1R)刺激直接通路，并通过DA2型受体(D2R)抑制间接通路[14]。PD患者中，直接和间接通路之间存在不平衡，内侧苍白球(globus pallidus internus,GPi)过度活跃，抑制了丘脑运动，进而限制了相应运动区的活动[15]。此时，多巴胺转运体(dopamine transporter,DAT)从左旋多巴中摄取外源性DA并将其储存在突触前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治疗时，突触间隙中的DA水平相对稳定，治疗效果较好；随着疾病进入晚期阶段，DA能神经元和DAT的严重丢失会导致其储存DA的能力丧失[16]。当患者服用左旋多巴时，突触间隙中的DA浓度明显增加，进而诱导LID的发生[17]。此外，LID的产生机制还与DAR受到的脉冲式刺激、非DA能神经递质的异常改变、皮质-纹状体突触可塑性变化密切相关。

3.1 DAR水平受到脉冲式刺激与LID的发生密切相关

患者接受左旋多巴治疗时，其纹状体中DAR的水平会发生变化。研究表明，在出现LID的灵长类动物模型中，可以观察到纹状体中D1R的密度增加，而D2R的水平并没有发生一致变化。表明D1R参与了运动障碍的发生，而D2R对其病理影响可能较小。研究发现，DAR的脉冲式刺激是LID发生的主要机制。在非PD患者的大脑中，纹状体DAR是持续激活的，而在给PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期较短，会出现脉冲式刺激[18]，进而改变基底节的输出[19]，导致最常见的LID形式出现，即PDSK。

简单来说，在PD早期阶段，剩余的DA能神经元会储存来自左旋多巴带来的过量的外源性DA，大脑中DA水平可以保持稳定。随着病情的发展和DA能神经元的不断丧失，DA不再能正常储存和释放，出现波动性释放，最终大脑中DA水平与血浆中左旋多巴的浓度相对应，对异常变化的DAR产生脉冲式刺激，导致患者出现症状的波动[20]。

3.2非D A能神经递质的异常改变对L I D的影响

正常情况下，左旋多巴在黑质DA能神经元脱羧为DA，随后由DAT转运至突触小泡，并储存在那里。DA释放到突触间隙受到D2R和DAT的调节[21]。然而，外源性左旋多巴可能会在5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)神经元末梢和去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)能神经末梢发生代谢。虽然5-HT神经元末梢能够将左旋多巴转化为DA，并释放DA，但由于其缺乏D2R和DAT,5-HT神经元不能调节DA的释放。随着PD的进展和DA神经元的不断死亡，纹状体的DA会从5-HT神经元末梢错误释放，诱导产生LID。研究[22]发现，5-HT神经元突触被破坏后，LID会被阻断，抑制5-HT的摄取可以改善LID。NE能神经末梢也有类似的作用，它们表达氨基酸脱羧酶(amino acid decarboxylase,AADC)，可将左旋多巴转化为DA，导致纹状体中DA水平的波动性变化[23]。

此外，有研究支持谷氨酸(glutamic acid,Glu)传递在LID发病过程中发挥重要作用。不管是LID患者的尸检或者LID动物模型中，都发现了皮质纹状体Glu能递质异常活跃[14]。Glu神经递质可通过离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型受体(mGluRs)刺激神经元。有研究[24]提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor,AMPAR)均与LID的病理有很大关系，而这两种受体都存在于患有LID的PD患者的纹状体中。此外，NMDAR的磷酸化状态和亚细胞定位存在异常，也与LID的发生有关[25]。目前，金刚烷胺(NMDA受体拮抗剂)是治疗LID最有效的药物，且不会影响左旋多巴的抗PD效果，这也支持了上述结论。AMPA拮抗剂虽然效果较差，但也能部分缓解LID。以上结果均提示，Glu水平升高在LID的进展中发挥作用[26]。

近年来，有研究[27]提示阿片肽类包括β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽也会对LID起到调节作用。动物实验发现使用阿片受体激动剂可以减轻LID。此外，内源性大麻素(cannabinoid,CB)可与DA、Glu相互作用，调节运动功能。CB1受体在GPi内部高度表达，不管是激动剂还是拮抗剂对LID都有减轻作用[28]。

3.3皮质-纹状体突触可塑性变化可影响LID的发生

黑质纹状体DA能神经元的缺失可导致多种变化，其导致的突触可塑性变化也会影响LID的发生[29]。生理情况下，皮质-纹状体信号通路存在双向突触可塑性变化，包括长时程增强(longterm potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)，后者具有去除LTP效应的能力(即“去增强，DP”)，两者相互作用，维持稳定的运动功能。而在LID大鼠中，皮质-纹状体通路仅表现为单向突触可塑性，直接通路表现为LTP，间接通路表现为LTD，导致了LID的临床表现。此外，研究还提示LID中这种功能性的突触可塑性改变，不仅局限于皮质-纹状体，而是涉及整个基底节核团，且与运动、认知、学习、奖赏等功能密切相关[30]。

3.4基因型对于LID的影响也不能忽略

左旋多巴会导致几个即早基因发生快速改变，包括FosB、Arc、Zif268，并引起与LID相关的转录持续激活[31]，这些基因型的改变对于LID发生发展的影响也不能忽略。研究发现，LRRK2突变会推迟LID的出现，而编码D2R的基因TaqIA多态性会增加LID风险[32]。此外，儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)的等位基因Val158Met也会增加LID风险[33]。当然，这些发现还需要进一步的临床研究验证。

4、LID的治疗策略

4.1调整DA能给药方式和剂量可以改善LID

随着对左旋多巴相关并发症的理解加深，关于何时在PD患者病程中开始使用左旋多巴治疗一直存在争议[34]。大多数学者认为，个体化治疗最为稳妥。因此，对于运动症状较轻、患左旋多巴相关并发症风险较高的青年型PD患者，治疗中可推迟、减少左旋多巴的使用[35]。不过由于早期接受左旋多巴治疗的患者在长期随访中生活质量更高，与DAR激动剂相关的不良反应更少，因此在新诊断的PD患者中推迟使用左旋多巴治疗受到越来越多的质疑[36,37]。

一旦发生LID，需要综合考虑多个因素，包括LID发生的时间、类型、目前使用的PD治疗药物、PD的分期以及患者的生活质量。治疗的目标是尽可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的阈值，但低于诱发LID阈值，最大限度提高患者的生活质量。

不同类型的异动症治疗方法不同。PDSK是最常见的异动症类型，可以通过调整左旋多巴的给药方式进行治疗。减少单次给药剂量，增加给药频率能有效分散左旋多巴的剂量，减少患者体内左旋多巴血药浓度的波动。此外，还可以把左旋多巴的控释或长效制剂换成速效制剂。如果患者已经在服用B型单胺氧化酶(monoamine oxidase B,MAO-B)或COMT抑制剂，停用这些药物也可能有所帮助[38]。

DDSK的治疗更为复杂，因为LID会在两个时期出现：左旋多巴血药浓度上升期和左旋多巴血药浓度下降期。一种调整方式是减少左旋多巴的剂量，同时增加DAR激动剂的剂量。因为多巴胺受体激动剂的半衰期较左旋多巴长，在使用时血药浓度会出现较少的波动，使得DA能刺激较左旋多巴更稳定，同时防止左旋多巴的水平发生急剧变化。有研究证明，左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶(LCIG)可以改善DDSK[39]。与其他两种类型的运动障碍比较，“关期”肌张力障碍并不常见，且治疗起来相对容易。通过睡前添加长效制剂，或与COMT、MAO-B抑制剂联合服用都可以延长左旋多巴的疗效，改善症状[40]。此外，还可以选择在睡前服药，醒来后再次服药，从而缩短停药时间。另外，使用长效DA激动剂也可以辅助缩短停药时间。研究发现，使用盐酸罗匹尼罗片治疗的患者发生LID的风险明显低于使用左旋多巴治疗的患者[41]。不过尽管对LID作用显著，DAR激动剂的不良反应不容小觑。麦角类多巴胺受体激动剂极易引发心脏瓣膜、肺部或腹膜纤维化疾病；年轻PD患者服用这类药物后还容易发生强迫行为或冲动控制障碍[42]。此外，DA受体激动剂的不良反应还包括：精神症状，如幻觉、错觉和妄想。

除了DAR激动剂外，一些新型左旋多巴制剂也可以减轻LID的严重程度，包括XP21279(左旋多巴前体药物)、CVT-301(吸入式左旋多巴)、左旋多巴/苄丝肼微球(LBM)、ND0612(左旋多巴/卡比多巴皮下给药系统)和Accordion Pill(卡比多巴/左旋多巴胃滞留药物剂型)。如前所述，COMT和MAO-B抑制剂可以一定程度改善LID。COMT抑制剂，例如恩他卡朋、托卡朋，可减缓左旋多巴和DA的分解，从而减少内源性DA水平的波动[43]，但是这类药物只能与左旋多巴联合使用。MAO-B抑制剂的作用类似，可减缓左旋多巴分解为DA的速度，优点在于它们可以单药治疗[44]。

4.2非DA能药物对LID的改善作用

金刚烷胺是一种NMDA受体拮抗剂，是公认治疗LID最有效的药物。2000年的一项研究[45]发现，服用金刚烷胺后，异常不自主运动量表(AIMS)总分降低了24%，疗效显著，且不会影响左旋多巴对PD的治疗效果。此外，有研究发现，金刚烷胺在治疗LID方面的疗效可持续1年以上。由于金刚烷胺是一种NMDA受体拮抗剂，其疗效提示基底节的Glu能输入过度活跃与LID有关。因此，业内研究者把目光转移到另一个与NMDA功能相关的靶点——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通过RNA干扰疗法减少Fyn mRNA，可有效预防LID[46]，未来或许可以为预防LID的发生提供新的干预靶点。

依托拉嗪是一种5-HT1A/B受体激动剂，在PD大鼠模型、猕猴模型上都可以观察到LID症状的改善。然而，其也可能导致左旋多巴的疗效略下降，这也是临床应用的顾虑。

菲帕麦唑是一种新型非选择性α-肾上腺素受体拮抗药，它不仅不会降低左旋多巴的作用，还能延长左旋多巴的药效持续时间，同时显著改善LID[47]。不过在其他关于菲帕麦唑的研究中，美国患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并没有收获同样的效果[48]。

此外，在PD早期研究中，可以观察到乙酰胆碱和DA的不平衡随着病情的发展而加剧，最终导致胆碱能中间神经元过度活跃。除了对PD有疗效外，毒蕈碱类拮抗剂能减轻LID，尤其是对年轻患者。然而，其不良反应明显，包括精神错乱、幻觉、口干、记忆障碍和尿潴留等，这些不良反应限制了药物的进一步临床应用[49]。另外，烟碱受体分布在γ-氨基丁酸(GABA)能、5-HT能和Glu能中间神经元上[50]，这意味它们能够影响这些神经递质的释放，从而间接影响LID的发生和发展。

研究提示，一氧化氮(NO)的过度产生也可能在LID的发生中起到一定作用。PD患者中，含神经元型NO合酶的神经元和mRNA的表达水平明显减少。研究发现，左旋多巴与NO供体莫西多明同时应用可减轻LID的严重程度[51]。

此外，还有一些可用于治疗LID的抗癫间药物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通过抑制丙氨酸转氨酶的释放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而发挥作用。托吡酯可以减少大鼠的LID，但一项临床研究提示托吡酯会加重LID。左乙拉西坦能减轻MPTP诱导的猕猴的LID严重程度[52]。不过，抗癫间药物对于LID到底疗效如何，仍需临床试验进一步验证。

氯氮平和喹硫平这两种抗精神病药物都曾被用于治疗LID。现有研究发现，氯氮平可有效减轻LID的严重程度，作用机制尚不清楚，可能与其对D1、D4和或5-HT2A受体的拮抗作用相关[53]，指南推荐将其视为有效[54]，不过临床中仍属于超适应证的使用。另外，鉴于该药物可能诱导粒细胞减少，服用过程中需要定期监测血常规。喹硫平是一种5-HT2A拮抗剂，对LID的缓解作用微乎其微[55]。

4.3非药物治疗选择

对于从左旋多巴的治疗中获益明显，通过药物无法改善LID的患者，综合评估后可以尝试脑深部刺激(deep brain stimulation,DBS)。DBS治疗PD有两个主要靶点：丘脑底核(STN)和内侧GPi。有研究提示，针对STN-DBS可使左旋多巴用量减少50%或60%，从而缓解LID[56]。然而，对133例患者进行的评估显示，在不减少用药的情况下，LID也会出现改善[57]。另外，GPi-DBS对LID明确有直接缓解的作用[58]。

对于那些不适合接受DBS治疗的患者来说，可以考虑持续皮下注射阿扑吗啡。阿扑吗啡是一种DAR激动剂，作用于D1R和D2R，半衰期短，见效快，可以通过注射笔定期注射或者输注泵持续给药。综合来看，较DBS手术的创伤性更小，价格上也更经济实惠。另外，一项临床研究[59]提示，对PD患者进行低频经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)后，患者的PDSK得到了显著改善，并可持续24 h。遗憾的是，该疗法疗效短暂，暂时无法用于LID的长期治疗。

5、结论

LID是PD的常见并发症之一，其病理生理机制复杂，临床表现多样，治疗上较为困难。在药物的选择上，临床需要充分考虑LID的不同类型，在不削弱左旋多巴抗PD治疗效果的前提下，从剂量、剂型、给药频率等多方面调整用药。目前针对5-HT系统、Glu能、胆碱能等非DA能通路的药物研究正如火如荼。不过，很多药物虽然在动物模型研究中取得了成功，但仍需要临床试验进一步验证。此外，一些新兴药物的不良反应也不可忽视。对于药物治疗无效的患者，综合评估后，也可以考虑手术治疗。总之，未来应该从LID的病理生理机制出发，进一步改善左旋多巴的药效学和生物利用度，为患者提供更有效的治疗。

文章来源:苏璐,王坚.帕金森病中左旋多巴诱导异动症的发病机制和治疗进展[J].中国临床神经科学,2024,32(S1):49-55.