特拉唑嗪（terazosin,TZ）是长效的选择性α1肾上腺受体阻滞剂，目前主要运用于治疗良性高血压、良性前列腺增生症、创伤后应激障碍并发症等。近些年，TZ对细胞能量代谢影响和在神经退行性疾病—特别是帕金森病（Parkinson’s disease,PD）中的防治作用已引起了越来越多的关注。TZ在特定剂量范围内可激活磷酸甘油酸酯激酶1(phosphoglycerate kinase1,Pgk1），并进一步激活热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90）。Pgk1是糖酵解的催化酶，可增加细胞内丙酮酸含量并进而促进线粒体功能。Hsp90是人体内重要的伴侣蛋白，具有腺苷三磷酸酶（adenosine triphosphatase,ATPase）的活性，Hsp90通过消耗三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）能够结合、激活细胞内很多重要通路的关键蛋白分子。TZ可通过激活Pgk1，改善线粒体功能，提高ATP浓度，同时激活Hsp90产生保护细胞的作用。PD是一种中枢神经系统退行性疾病，存在能量代谢的异常或蛋白质的异常聚集。研究表明，TZ可能通过改善能量代谢、提高细胞内ATP浓度和激活Hsp90发挥防治PD的作用，同时TZ也可能对其他神经退行性疾病和运动神经元疾病有一定的治疗效果。本文将通过回顾和总结近些年与TZ有关的研究进展，探讨未来TZ在药理机制和临床运用方面的研究方向。

1、TZ的理化特性及药代动力学特征

TZ由四氢呋喃残基取代哌唑嗪的呋喃残基后生成，这使得TZ的水溶性、生物利用度和半衰期明显增高[1]。TZ的药物代谢动力学特征符合二室模型，β相半衰期10～18 h，口服TZ的生物利用度约为90%，口服后约1 h达到血药浓度峰值。TZ通过肝脏代谢，主要通过胆道排泄，TZ的其他制剂以及进食对其吸收和代谢无影响[2,3]。TZ的药代动力学特征不受年龄、充血性心力衰竭或高血压的影响[2]。

2、TZ在人体内的主要干预途径

2.1 TZ对α1肾上腺素受体的选择性抑制作用

特拉唑嗪通过选择性阻断α1肾上腺素受体拮抗交感神经功能，TZ对α1受体的亲和力仅为哌唑嗪的1/3，降压效率也仅为哌唑嗪的1/10[1]。

2.2 特拉唑嗪对Pgk1的激活作用

Pgk1是细胞糖酵解过程中的关键酶，其催化1.3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸的反应，反应中伴有底物水平磷酸化。TZ与二磷酸腺苷（adenosine diphosphate,ADP）和ATP均有相似的环状结构，故而可以特异性的与ADP和ATP竞争Pgk1上的结合位点。由于TZ对Pgk1的亲和力分别约为ADP和ATP的10倍和100倍，因此其在0.5μM～2.5 nM的浓度范围可激活Pgk1，促进Pgk1对ATP的释放，加速糖酵解反应[4]。

3、TZ已有的临床运用

3.1 TZ在精神疾病中的临床运用

TZ可通过血脑屏障，改善伴有梦魇的创伤后应激障碍患者的睡眠障碍[5]。TZ可明显改善抑郁症患者服用抗抑郁药时常伴发的出汗综合症[6]。

3.2 TZ治疗良性高血压

TZ的一期临床研究显示，在平卧位，TZ在1 mg时舒张压下降，2 mg时收缩压下降，给药后，收缩压持续下降约1 h，舒张压持续下降约4 h[7],TZ的二期临床研究显示此规律在良性高血压患者中同样存在[8]。由于TZ的不良反应，目前其仅被作为高血压治疗的二线用药[9]。

3.3 TZ在泌尿生殖系统疾病中的临床运用

TZ可有效改善良性前列腺增生[10]，也可用于输尿管远端结石的药物排石治疗[11]，对慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征和前列腺癌放疗相关尿道炎也有一定疗效[12,13]。

3.4 TZ的其他临床运用

TZ还可用于治疗术中虹膜松弛综合症[14]，还可阻断细菌的群体感知系统受体以及细菌对宿主细胞的感知作用，发挥抗菌作用[15]。

4、TZ防治神经退行性疾病

4.1 TZ通过Pgk1提高细胞内ATP浓度保护神经细胞、改善PD症状

PD是一种神经退行性疾病，由错误折叠的蛋白聚集产生神经毒性，并最终导致多巴胺能神经元大量凋亡丢失[16]。PD的病理改变，可能与神经细胞内的ATP浓度下降有关。生理状态下，维持细胞生理活动所需的ATP浓度仅为纳摩尔水平，但细胞内ATP的浓度长期维持在微摩尔水平[17]。因为高浓度的ATP能够调节蛋白的聚集，防止和逆转细胞内蛋白分子的错误聚集[18,19]。神经退行性疾病多伴有线粒体功能障碍，并通过有氧糖酵解代偿其引起的能量供给不足[20]。

TZ通过激活Pgk1促进糖酵解并使丙酮酸增多[4]，增多的丙酮酸可促进线粒体代谢[21]，提高ATP浓度，缓解小鼠PD模型中枢神经系统的病理改变，这一作用在大鼠PD模型、鱼藤酮诱导的果蝇神经系统退行性改变模型中及果蝇、小鼠和人类PD的遗传模型中均得到了验证[22]。

另有研究团队在小鼠的PD模型中通过比较动物行为变化验证了TZ对小鼠认知功能的保护作用，并通过组织学证实TZ保护腹侧被盖多巴胺神经元[23]。此外，研究者引入的坦索罗辛药物组、大剂量TZ组和低剂量的TZ急性使用组并未提示保护神经和改善认知的效果[23]，已知TZ在小剂量时才能激活Pgk1[4]，这暗示TZ仅在小剂量且长期服用时可通过激活Pgk1保护神经。有研究者用TZ对FUS-GFP（一种RNA结合蛋白）过表达模型进行干预，结果标明，TZ处理后细胞核中的FUS-GFP和细胞质中的SNCA-GFP和Tau-GFP的聚集减少，这一现象可被线粒体呼吸抑制剂鱼藤酮减弱。该研究间接证明了TZ促进细胞内蛋白聚体解聚的作用与细胞内ATP水平的增加相关[24]。

4.2 TZ通过Pgk1激活Hsp90保护神经细胞、防治PD

Hsp90可以通过多个通路影响神经退行性疾病中神经细胞内蛋白质的异常折叠[25]。TZ可能通过Pgk1激活hsp90逆转神经细胞内蛋白的异常聚集。

Hsp90是分子伴侣蛋白，其具有ATPase的活性，可在细胞应激状态下被激活并诱导上调自身的表达和合成[26]。受Hsp90调控的蛋白通路极其繁多[27],Hsp90可通过消耗ATP结合和激活细胞内很多重要通路的核心蛋白分子[26,27]。TZ可在很短的时间内通过Pgk1激活Hsp90，使其ATPase活性增高[4]。最新的研究指出，TZ通过Pgk1激活了Hsp90后，影响自噬调节因子ULK1的活性，从而推断TZ增强Pgk1功能可以通过增加ATP水平和诱导神经元的自噬来促进凝聚物的解聚[24]。另有PD相关研究指出，TZ可诱导细胞内IDH2(isocitrate dehydrogenase 2）增高，并促进了α-Syn(alpha-synuclein）的泛素化和蛋白降解[28]。这一现象可能更适合用TZ通过Pgk1激活Hsp90效应来解释。

TZ通过Hsp90促进神经细胞内蛋白凝聚物的降解的同时还可能通过抗凋亡的方式保护神经细胞。有文献报道TZ在药物肝损伤动物模型中降低肝损伤标志物的水平[29]，通过Hsp90缓解卵泡膜细胞的氧化应激[30]，在小鼠胃黏膜溃疡模型和溃疡性结肠炎模型中，TZ对小鼠的胃黏膜和结肠组织具有明确的抗细胞凋亡、坏死的保护作用[31]。以上均说明，TZ通过Pgk1激活Hsp90产生的细胞保护效应多元且广泛，这一机制也很可能在TZ防治PD中起到一定的作用。

4.3 TZ防治PD的临床研究

国内的一研究团队通过IBM Watson/Truven数据库进行大样本回顾性研究。因目前服用TZ的人群主要集中于患有前列腺增生的老年群体，因此，在该研究中以服用同样用于治疗前列腺增生但不具有Pgk1活性的坦索罗辛的患者作为对照。研究发现，使用哌嗪类药物的老年患者罹患PD要少于对照组。另外，与服用坦索罗辛的PD患者相比，服用哌嗪类药物的PD患者因运动症状、非运动症状、PD并发症门诊就诊和住院次数减少。研究还提示，相较于对照组，服用哌嗪类药物的PD患者的痴呆和神经精神症状亦相对较轻[22]。在另一项大样本量的临床病例的回顾性的分析中，亦提示TZ保护PD患者的认知功能[23]。

在国外的一项利用丹麦国家数据和美国医疗保险索赔数据进行的回顾性队列研究中，不仅验证了使用哌嗪类药物可以降低人群罹患PD的风险，同时，罹患PD的危害比与短、中、长期使用哌嗪类药物之间存在剂量-反应相关性[32]。

在另一项大样本回顾性研究证实，相较于坦索罗辛和5α还原酶抑制剂，TZ类药物对PD均具有较好的防治作用[33]。

在美国的一项回顾性队列研究中，研究者在之前研究的基础上，将所有使用除哌嗪类和坦索罗酮外的药物的患者纳入对照队列，未发现统计学差异，研究者故而推断哌嗪类药物与坦索罗酮的差异可能源于坦索罗酮是PD的危险因素[34]。但该研究中对照组的入组标准过于宽松，对照组的抽样总体与哌嗪类药物组和坦索罗酮药物组的抽样总体存在显著差异，因此，其结果的可信度并不高。

在加拿大的一项回顾性队列研究中，虽然得出了Pgk1激动剂降低PD风险的结论，但研究结果未能提示Pgk1激动剂与坦索罗辛用药组之间存在差异。研究者将原因归结于统计分析的方式差异[35]，但笔者认为还可能与队列入组标准、结局事件定义等存在差异有关。因此，为明确Pgk1激动剂防治神经退行性改变的临床价值，须尽快开展随机对照研究。

在一次尝试性的为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的研究中，13例PD患者被随机分配给TZ组和安慰剂组，同时测量β-ATP/Pi(Phosphonic）和血中ATP/Hb(Hemoglobin）的变化。结果显示，TZ使人脑内和血液中的ATP浓度增高[36]。实验中有一名参与者表现为ATP浓度下降，研究者认为这可能源于Pgk1基因差异或个体代谢差异性所致，需对人群Pgk1的基因多样性进行详细的研究[36]。此外，研究者指出12周的干预未能改善PD患者的症状[36]，这与回顾性研究和动物实验的结果不一致，这也说明，需要更长时间的药物干预以达到防治PD的作用。

4.4 TZ对其他神经退行性疾病、运动神经元疾病的防治作用

由线粒体功能障碍和由蛋白质错误折叠和聚集引起的病理改变在神经退行性疾病中普遍存在[20,37]，这也提示能够改善能量代谢、解聚神经元中蛋白聚集物的TZ可能在其他神经退行性疾病中亦能发挥一定的防治作用。

磷酸化的tau蛋白形成病理聚集在阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）的发病和进展中起关键作用[38]。对转基因果蝇的研究表明，TZ降低了tau蛋白聚集体的大小，在经典的小鼠AD模型中同样表明TZ治疗降低了tau蛋白水平并改善了小鼠记忆缺陷，研究结果提示以上均可能与增加果蝇的ATP浓度和自噬率相关[24]。

α-突触核蛋白在少突胶质细胞中的积累可诱导多系统萎缩（measurement system analysis,MSA)[39]。TZ干预大鼠α-突触核蛋白过表达MSA模型的结果显示，与对照组大鼠相比，TZ通过Pgk1促进大鼠脑ATP水平升高和自噬激活，减少大鼠脑内α-突触核蛋白的积累，改善了大鼠的症状[24]。

脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy,SMA）是婴儿死亡的主要遗传学疾病之一[40]。通过对SMA小鼠模型的脊髓运动神经元转录组的分析，以及线粒体功能、光镜和电镜检测提示，线粒体功能障碍在SMA的启动中具有关键作用[41]。通过对小鼠不同SMA易感性运动神经元进行差异基因表达比较，证实SMA与能量代谢障碍高度相关，同时，研究者在斑马鱼的SMA模型中，验证了TZ激活Pgk1改善能量代谢可缓解这一疾病[42]。

肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateralizing sclerosis,ALS）是最常见的运动神经元疾病之一[43,44]。在斑马鱼的ALS模型中，PGK1的过表达改善了斑马鱼的运动轴突表型以及运动行为；在小鼠的ALS模型中，TZ延长了小鼠的生存期并改善了其运动表现，增加了运动神经元数量。该研究还发现，在经小鼠胚胎干细胞分化而来的运动神经元ALS模型中，TZ促进了应激颗粒的组装，并进而逆转了氧化应激诱导的细胞死亡[45]。应激颗粒是RNA分子与RNA结合蛋白的短暂组合，是健康细胞对应激反应的重要组成部分[46]，应激颗粒依赖ATP进行组装和发挥作用[47]。TZ是否同时通过提高细胞内ATP浓度和激活Hsp90促进应激颗粒的组装并进而保护运动神经元则有待进一步验证。

5、结语

TZ自上世纪八十年代已在临床上广泛使用，主要用于治疗良性高血压、泌尿生殖系统疾病和精神疾病并发症。近些年的研究表明，TZ可能对神经退行性疾病—特别是PD具有防治作用。

TZ通过激活Pgk1得以实现防治PD的作用。一方面，激活的Pgk1可促进线粒体代谢提高ATP的浓度，从而促进神经细胞内错误折叠和聚集的蛋白凝聚物的解聚；另一方面，Pgk1激活了Hsp90可通过促进神经细胞内的自噬效应以促进蛋白凝聚物的解聚，激活的Hsp90同时可以通过抗炎、抗凋亡、抗氧化应激等作用保护保护神经细胞。TZ对PD的防治作用在多个大样本量的临床病理回顾性研究中也得到了验证，一项尝试性的前瞻性随机对照临床药物试验也给出了一定的临床证据。

目前关于TZ防治PD的研究仍需要进一步完善，如TZ逆转神经细胞内蛋白分子的异常聚集的作用目前有提高ATP浓度和激活Hsp90两种机制，如能明确两种机制的关系，则可能对未来研究神经退行性疾病具有很强的方向性的指导作用。同时，Hsp90抗凋亡的机制也应引起重视，可帮助我们发现更多的潜在干预靶点。TZ是否能够在未来广泛运用于PD的防治中，还需要大量的前瞻性临床药物试验，引入空白对照组、安慰剂对照组、坦索罗辛组以及传统PD治疗药物对照组的多中心大样本量的随机双盲药物试验也许可以给出具有很强说服力的证据。在临床药物试验的基础上，未来还需要进一步明确TZ与其他PD治疗手段联合治疗的临床效果并给出具体可行的临床运用指南。

在PD的发病机制中，能量代谢障碍和蛋白的异常聚集也存在于其他神经退行性疾病和运动神经元疾病。已有动物实验和细胞试验提示TZ可能对AD、MSA、SMA、ALS均具有一定的治疗作用，这也提示TZ在神经系统疾病的治疗中可能具有更广阔的应用前景。

TZ对PD的防治作用也说明，能量代谢紊乱是神经系统疾病发病机制中的一大关键因素，尝试发掘更多能量代谢的干预靶点也是一个极具潜力的研究方向。

此外，基于TZ的这一药理作用，创新TZ药物剂型或寻找更具临床价值的TZ类似物也可能成为未来的一个研究方向。一研究团队制作聚多巴胺5-羟色胺纳米复合物，并用以负载TZ，该复合物改善了TZ的药物释放动力学。体外细胞实验证实，负载了TZ的纳米复合物有更好的神经保护作用，显著降低了保护神经细胞所需的TZ最低剂量，并通过缓慢释放TZ降低了TZ的药物毒副作用[28]。另一研究团队基于Pgk1/TZ复合物的x射线结构从Specs化学库中筛选出13个潜在结果，通过暴露于鱼藤酮的PC12细胞作为模型筛选出3种具有与TZ相似活性的化合物。该项研究为开发新的凋亡抑制剂提供了新的研究手段[48]。另有研究团队，针对TZ靶向激活Pgk1的作用，进行类似物的设计、合成和评价，在此基础上，发现了更多有潜在临床价值的化合物[49]。

综上，TZ在神经疾病领域可能具有非常广阔的临床运用前景。加强TZ激活Pgk1的药理机制研究、TZ治疗PD的临床研究以及TZ相关的药物开发研究，可以为PD等神经系统疾病患者提供更多的治疗选择，同时也有助于充分理解能量代谢、线粒体功能、Hsp90在保护神经细胞中的作用，帮助发现更多潜在的临床干预靶点。

基金资助:国家自然科学基金(丰富环境通过DNA甲基化调控Foxd3/miR-135a-5p通路改善AD小鼠学习记忆的机制研究,No.82371442);

文章来源:付余,聂昊,毛如雪,等.特拉唑嗪:通过调节磷酸甘油酸酯激酶1防治帕金森病[J].神经损伤与功能重建,2024,19(04):242-246.