妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率约为5%～12%。该组疾病包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期及妊娠合并慢性高血压[1,2,3,4,5,6]。HDP严重危害母婴健康，是孕产妇和围产儿死亡的重要原因。HDP基本病理生理变化中最重要的是全身小血管痉挛与血管内皮损伤。生理状态下，机体血管内皮细胞的止血与抗血栓作用处于动态平衡。但在病理状况下，动态平衡被打破，抗血栓作用减弱，止血作用增强，表现为血小板和凝血因子被激活，抗凝物质释放减少、抗纤溶物质分泌增加等，最终导致血栓形成甚至弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)[7,8]。因此，应用便捷、高效的检测项目准确评估HDP的凝血状态，指导临床进行早期适时的干预、减少孕妇并发症的出现，改善孕妇与胎儿结局，一直是临床研究的重点问题。因此，我们拟对近年来评估HDP凝血功能的多项检测指标的应用进展进行综述，以期为临床决策提供参考。

1、凝血及纤溶系统指标的检测

1.1常规凝血4项[活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)]及D-二聚体(D-D)

APTT与PT分别为内源凝血系统和外源凝血系统的筛查实验，TT可用来检查机体是否存在异常抗凝物质[9]。卡米拉等[10]研究结果显示，正常妊娠组的APTT、PT明显低于正常未孕组，但高于HDP组[11],提示HDP患者的血液处于高凝状态。梁福笑等[11]和张木珠等[12]的研究表明HDP组、正常妊娠组、正常未孕组的受检对象TT结果无明显差异；张洪开等[13]证实HDP组的TT高于正常妊娠组；而赵迎春等[14]证实HDP组的TT低于正常妊娠组。故HDP患者的TT变化规律还需进一步扩大样本量进行深入探究。HDP患者的APTT、PT、TT检测结果较健康人群发生显著变化。

FIB是血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa的受体，可介导血小板发生聚集[15]。FIB浓度升高表示凝血功能亢进，提示有血栓形成危险。D-二聚体是反映机体继发性纤溶的特异性标志物[16]。曾帮智等[17]研究表明HDP患者会表现出血栓前状态(prethrombotic state, PTS)或纤溶亢进，FIB、D-D水平高于正常孕妇，发生血栓及DIC的几率更大。分娩后，HDP患者的FIB明显降低达到正常水平，但D-D水平仍显著高于正常孕妇。

1.2纤溶酶原(plasminogen, PLG)

纤溶酶原激活物将PLG转化为纤溶酶(plasmin, PL),PL的主要作用是降解可溶性FIB或不溶性交联纤维蛋白。PLG活性水平对判断孕妇纤溶功能具有指导作用。研究发现[14]HDP组中PLG活性显著低于正常妊娠组，提示HDP患者机体可能发生了原发或继发性的纤溶亢进。PLG判断继发性纤溶的特异性不及D-二聚体。因此通过PLG和其他常规凝血指标的联合检测，或许能够更好地评估HDP患者凝血与纤溶功能状态。

2、抗凝系统指标的检测

2.1抗凝血酶(antithrombin, AT)

AT是在肝脏中合成的生理性抗凝物质，是处于凝血系统中心地位的凝血酶的主要抑制剂，是机体最重要的抗凝因子，AT-III水平降低提示血液处于高凝状态[18]。由于HDP患者的凝血与抗凝系统失衡，故与正常孕妇相比，HDP患者的AT-III水平明显降低，且随病情加重进一步降低[19]。AT-III对HDP患者凝血功能的评估具备一定的意义。

2.2蛋白C系统

除AT-Ⅲ外，蛋白C系统是机体发挥抗凝作用的另一重要系统，主要包括蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、蛋白C抑制物(protein C inhibitor, PCI)以及血栓调节蛋白(thrombomodulin, TM)。罗晓华等[20]发现正常妊娠组与正常未孕组的PS、PC水平无明显差异，提示PS、PC可能受妊娠影响较小；但HDP组中PS、PC的水平显著低于正常妊娠组，表明PS、PC可能是引发HDP的危险因素；随着病情的进展，PS、PC的变化却并不明显，提示虽然PS、PC水平在一定程度上可用于诊断HDP,但对判断病情进展程度意义不大。

2.3蛋白Z(protein Z,PZ)和蛋白Z依赖性蛋白酶抑制剂(protein Z-dependent protease inhibitor, ZPI)

PZ是一种维生素K依赖的糖蛋白，与ZPI结合形成Ⅹa-ZPI-PZ复合物而灭活凝血因子Ⅹa[21,22]。研究表明正常妊娠组PZ、ZPI显著高于正常未孕组[20,23],同时也显著高于HDP组，且与HDP病情严重程度呈负相关[24,25]。但黄斌伦等[26]的研究结果却表明正常妊娠组与正常未孕组的血清PZ水平无明显差异。故PZ的确切作用还需进一步探究。

3、凝血相关因子的检测

3.1富亮氨酸重复序列相互作用蛋白1(LRRFIP1)

LRRFIP1可与血小板膜表面相应的受体蛋白结合，从而改变血小板的骨架结构，导致血小板的凝血功能发生变化[27]。吴怡等[28]比较HDP组与正常孕妇组的血浆LRRFIP1水平，发现前组高于后组，且随着病情的进展，LRRFIP1水平升高。该实验结果提示HDP患者体内的LRRFIP1可能发生了表达异常，导致患者处于血液高凝状态。虽然LRRFIP1有望成为评估HDP患者凝血状态的新型检测指标，但由于LRRFIP1发挥作用的具体靶标和机制尚未明确，所以还需更多研究来阐明LRRFIP1的应用价值。

3.2血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)

vWF是由巨核细胞和血管内皮细胞产生的糖蛋白。作为特异性的血管内皮损伤敏感标志物[29],除介导血小板与内皮下胶原粘附，还能作为载体起到稳定凝血因子Ⅷ的作用。此外，vWF还能结合血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa,参与血小板的聚集过程[30]。正常孕妇vWF水平升高[31],这是一种自我生理保护机制，有利于分娩时的快速止血并加强子宫内膜的修复和再生。近年来，诸多研究表明[10,32,33]HDP患者的vWF水平较正常孕妇明显上升。当患者病情加重时，vWF水平升高，提示血管受损在HDP的发生发展过程中可能扮演重要角色，vWF可能对HDP患者凝血状态的评估具备一定价值。

3.3炎性因子

3.3.1肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)

TNF-α是一类与系统性炎症有关的细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生。IL-6是由活化T细胞和成纤维细胞分泌的细胞因子。在HDP期间，由于胎盘血流灌注不足导致胎儿缺血缺氧，从而引发TNF-α、IL-6和其他炎性因子释放入血[34]。首先，TNF-α与血管内皮细胞上的受体相互作用，使得血管功能发生紊乱、内皮细胞受损。其次，TNF-α可促进血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)和缩血管活性因子内皮素-1(endothelin 1,ET-1)的生成。再次，IL-6可导致血管细胞粘附分子-21(vascular cell adhesion molecule 21,VCAM-21)浓度升高。上述因素都可作为HDP发生的基本条件[35]。Shi等[36]发现HDP患者TNF-α、IL-6水平明显高于正常孕妇，且随病情加重变化更明显，表明炎性因子不仅参与HDP的发生，而且与疾病严重程度相关。监测TNF-α和IL-6变化有望为HDP凝血状态的评估提供有价值的信息。

3.3.2中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)

NETs是一种经颗粒衍生蛋白修饰的DNA支架组成的胞外网状结构，在发生炎症应答或机体感染时，由中性粒细胞受诱导活化后形成[37]。Thålin等[38]证实NETs的抗炎特性与血栓前状态(prethrombotic state, PTS)紧密相关，能够为凝血相关因子(如vWF)、红细胞、细胞外囊泡和血小板提供支架，加速血栓形成。一些研究[39,40,41]验证了Thålin的观点，Vokalova等[42]证实子痫前期胎盘中的NETs水平升高。因此，NETs与HDP的PTS以及血栓形成可能存在相关性，但NETs是否可用于预测HDP的发生及预后，还需深入研究。

4、其他指标的检测

4.1血栓弹力图(thromboela stogram, TEG)

TEG是记录血凝块机械阻抗在不同时间下变化的图像，能够通过少量全血动态反映机体的血液凝固全貌[43]。TEG主要参数及作用如下：R值可对凝血因子的综合作用进行评价；K值能够反映血凝块达到一定强度时的速度；α角与K值关系密切，可与K值联合体现FIB功能；MA值主要与血小板聚集功能有关，反映已形成血凝块的最大强度。

王静等[44]对HDP患者常规凝血指标与TEG参数的关联性进行分析，R值与APTT、PT、TT呈正相关，与FIB无相关性；K值与PT、TT无相关性，但与APTT呈正相关，与FIB呈负相关；MA值、α角虽与APTT、PT、TT无相关性，但两者与FIB呈正相关。一些研究[45,46,47,48]也表明HDP患者凝血常规指标与TEG参数具有相关性，但鉴于各研究的差异性，还需进一步扩大样本量加以验证。

高丽钦等[45]研究表明，HDP组TEG参数R值、K值显著低于正常妊娠组，而α角、MA值高于正常妊娠组。TEG参数与HDP类型及严重程度相关，轻、重度子痫前期组的R值、K值显著低于妊娠高血压组，但α角、MA值显著升高；重度子痫前期组R值、K值低于轻度子痫前期组，α角、MA值更高。TEG可为不同类型HDP患者凝血状态评估提供更为全面的信息。

4.2血液流变学

血液流变学是对血液流动的物理状态进行检查的一种方法，研究范围包括血液的凝固性、黏稠度、粘滞性、流动性等。孙艳华等[49]研究显示，与正常妊娠组及轻度子痫前期组相比，重度子痫前期组的检验参数如红细胞电泳时间、血沉K值、低切黏度与低切还原黏度均明显升高。此外，轻、重度子痫前期组中血液黏稠度显著高于正常妊娠组。轻度与重度子痫前期组红细胞聚集指数存在显著差异。HDP患者血液流变学高凝、流动性差的特征随病情严重程度的加剧而更加突出，血液流变学可用于评估HDP病情发展[50]。

5、结 语

与正常孕妇相比，HDP患者呈现出更严重的血液高凝状态，更易发生血栓乃至DIC,严重影响母婴健康。因此，选择高特异性的检测指标精准评估HDP患者的凝血状态对疾病辅助诊断、病情发展监测乃至预后判断具有重要意义。虽然上述指标均与HDP相关，在HDP发生发展过程中呈现不同程度的变化，但精准评估HDP患者类型、不同病程发展阶段的凝血状态，制定合理可行的常规检测方案，还需不断深入探讨。例如对大量临床标本和实验数据进行统计分析，挖掘特异性强、敏感度高的新型检测指标等，从而为HDP的血液学检验奠定更为坚实的基础。

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文章来源:贾云晰,杨亦青.评估妊娠期高血压疾病凝血功能状态多项检测指标的应用进展[J].河北北方学院学报(自然科学版),2023,39(10):58-62.