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HRT-FET周期中雌激素水平与妊娠期高血压发生的关系

2024-02-05 103 上传者：管理员

摘要：目的:探讨替代方案冻胚移植(HRT-FET)周期中患者补充孕激素前的雌激素水平对妊娠期高血压疾病(HDP)发生的影响。方法:回顾分析2017年5月至2022年5月于山东大学生殖医学中心经HRT-FET获单胎活产的3506例患者的临床资料。根据E2水平将患者分成3组：组1(E2≤137pg/mL,≤25%,866例),组2(137pg/mL<E2≤240pg/mL,25.01%～75%,1806例),组3(E2>240pg/mL,>75%,834例)。比较3组患者的妊娠期并发症及新生儿结局。结果:组3患者的HDP发生率明显高于组1(aOR=0.653,95%CI为0.463～0.920,P=0.015)及组2(aOR=0.750,95%CI为0.566～0.994,P=0.045)。各组间妊娠期糖尿病、前置胎盘、产后出血等妊娠期并发症及早产、过期产、SGA(小于胎龄儿)、LGA(大于胎龄儿)等新生儿不良结局发生率无显著差异。结论:替代方案冻胚移植周期中转化内膜前的高雌激素水平是妊娠期高血压疾病发生的独立风险因素。

关键词：
冻胚移植
妊娠期高血压疾病
激素替代疗法
雌二醇
高雌激素水平
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胚胎实验室培养技术及玻璃化冷冻技术的进步使得更多患者有机会移植优质冻囊胚，提高了辅助生殖助孕成功率及胚胎利用率[1]。与鲜胚移植(fresh embryo transfer, ET)相比，冻胚移植(frozen embryo transfer, FET)不仅不会降低活产率同时还能明显降低卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)的发生风险[2]。目前临床上常用的冻胚内膜准备方案主要有3种：自然周期方案、直接替代方案(hormone replacement therapy, HRT)及促排卵方案。与另外两种方案相比，HRT方案因其灵活性、方便性及稳定的临床妊娠率被广泛使用。多项临床研究表明，HRT-FET周期的妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)发生风险高于另外两种冻胚移植方案[3,4]。有学者认为这可能与黄体的缺失有关[5],也有研究认为可能与HRT周期中高雌激素水平影响了胚胎黏附和滋养细胞侵袭有关[6]。HRT方案是通过序贯添加雌激素及孕激素以促进内膜增长及转化，从而实现内膜与胚胎发育同步的目的。除了内膜厚度外，临床医师也会根据自身经验将雌二醇(E2)水平纳入考虑，综合评估后决定内膜转化的时机。E2可促进子宫内膜细胞增殖，促进子宫肌层增厚，同时调控子宫血管的形成和舒缩为妊娠做准备[7]。但是，内膜转化前E2水平是否影响辅助生殖助孕的妊娠期并发症和新生儿不良结局的发生风险有待进一步研究。本文通过回顾分析本中心IVF/ICSI/PGT-HRT-FET获单胎活产的患者的临床资料，明确妊娠期并发症和新生儿不良结局与内膜转化前E2水平的关系。

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾分析2017年5月至2022年5月于山东大学附属生殖医院通过替代冻胚移植方案获单胎活产的患者3506例。纳入标准：女方取卵时年龄≤42岁；女方既往无高血压、糖尿病、肾病或肾功异常病史；转化前P<1.5ng/mL;所移植囊胚的发育天数为D5或D6;子宫未见发育畸形。

1.2 方法

1.2.1 HRT用药方案

对于月经1～3d B超检查无异常囊肿、内膜厚度<5mm的患者，开始口服雌二醇(补佳乐，法国拜耳)4～6mg, 用药10d后复诊，抽血查E2、P,经阴道超声测量子宫内膜厚度，根据结果调整雌二醇的剂量及用药时间，直至内膜厚度及E2水平达到临床医师认为的合适水平。外源添加黄体酮转化内膜。添加黄体酮5d后进行单囊胚解冻及移植。对于获临床妊娠的患者，于妊娠7周停外源性雌激素，妊娠10周开始渐停黄体支持。

1.2.2 研究方法及研究指标

根据内膜转化前E2分布百分比，将患者分成3组：组1(E2≤137pg/mL,≤25%,866例),组2(137pg/mL<E2≤240pg/mL,25.01%～75%,1806例),组3(E2>240pg/mL,>75%,834例)。主要结局指标是常见妊娠期并发症的发生率，包括妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、胎盘前置、产后出血。HDP和GDM的诊断标准参考相应的专家共识及指南。比较分析各组的早产率、过期产率、平均新生儿体重、低出生体重儿比例(low birth weight, LBW)、极低出生体重儿比例(very low birth weight, VLBW)、巨大儿比例、大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)率、小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)率。出生1h内新生儿体重<2500g, 但>1500g为低出生体重儿，<1500g为极低出生体重儿，>4000g为巨大儿。出生体重在同胎龄、同性别平均体重第90百分位数以上的新生儿为LGA,而在同胎龄、同性别平均体重第10百分位数以下的新生儿为SGA。患者一般资料包括女方取卵时年龄、女方移植时年龄、男方年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、基础促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone, FSH)、血清睾酮(Testosterone, T)、不孕年限、不孕类型、ART方式、转化前子宫内膜厚度、移植囊胚的内细胞团及外胚层评分。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0软件，P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。连续变量采用表示，组间比较采用独立样本t检验。分类变量以频率和百分比(%)表示，多组间比较采用卡方检验，组间比较采用卡方检验，当期望频率<5时则采用Fisher检验。

2、结果

2.1 一般临床资料

3506例经HRT-FET获得单胎活产的患者中，组1有866例，组2有1806例，组3有834例。3组患者的女方年龄(取卵时及FET时)、男方年龄、T水平、BMI、内膜转化前子宫内膜厚度及不孕类型比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者基线及临床特征比较

2.2 产科并发症及新生儿结局

与组3患者相比，组2和组1患者的HDP发生率明显降低(P=0.032)。3组患者的GDM、胎盘前置、产后出血、早产、过期产、新生儿平均体重等其他结局指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组的产科并发症及新生儿结局比较

2.3 内膜转化前E2水平与HDP相关性回归分析

Logistic回归分析结果显示，雌激素水平、BMI、女方年龄(取卵时及FET时)是HDP发生的风险因素。其中组3患者的HDP发生风险明显高于组2患者(OR=0.734,95%CI为0.556～0.971,P=0.030)及组1患者(OR=0.665,95%CI为0.474～0.933,P=0.018)。见表3。多元logistic回归分析结果发现，校正女方年龄(取卵时及FET时)、BMI后，组3患者的HDP发生风险仍明显高于组2患者(aOR=0.750,95%CI为0.556～0.994,P=0.045)及组1患者(aOR=0.653,95%CI为0.463～0.920,P=0.015)。此外，女方BMI也是HDP发生的独立风险因素。见表4。

表3 HDP预测变量的单因素回归分析

表4 HDP预测变量的多因素回归分析

3、讨论

辅助生殖技术增加妊娠期并发症和新生儿不良结局发生风险已被讨论多年[8]。多项回顾性研究发现，冻胚移植周期的HDP发生风险高于鲜胚移植周期[9,10,11]。HDP是一组常见的围产期并发症，是全世界孕产妇死亡及新生儿不良结局的第二大原因[12]。关于各种冻胚移植方案妊娠期并发症发生风险的研究表明，替代方案是HDP发生的独立风险因素[4,13]。替代方案是通过序贯添加雌激素及孕激素促进内膜生长及转化从而实现冻胚移植的目的。雌激素是促进子宫内膜增殖和诱导孕激素受体在子宫内膜上表达的关键因素，而孕激素受体的表达是胚胎着床必需的条件[14]。雌激素通过参与绒毛滋养细胞的形态和功能分化及调节子宫胎盘血流参与调节胎儿生长发育[15,16]。低水平的雌激素是维持绒毛滋养细胞正常浸润、降低不良孕产结局的必须条件，经辅助生殖助孕妊娠后性激素水平明显升高，而过高的性激素水平可能会对胎盘代谢组学分析、子宫血流阻力调节及表观遗传学表达产生影响[7,17]。

有研究认为，E2≥100pg/mL是确定内膜转化时机的重要条件[18]。但过多的雌激素可能增加子宫胎盘血流阻力，增加孕妇发生HDP的风险[19]。一项基于10209例替代周期冻胚移植患者临床资料的回顾性分析发现，当E2超过300pg/mL时，临床妊娠率明显下降[20],但研究中并没有进一步探讨过高的E2对母婴结局的影响。母亲高育龄，基础疾病史，如肾脏疾病、糖尿病、高血压，初产及双胎妊娠均为HDP已知风险因素[8,21]。因此，本研究仅纳入女方年龄≤42岁、无上述基础疾病且无肾脏发育异常的经替代冻胚移植方案获单胎活产的病例。

目前已发表的关于HRT-FET的研究绝大部分聚焦于E2水平对临床妊娠、活产、流产等助孕结局指标的影响，只有少数文献报道了辅助生殖过程中内分泌因素对HDP发生风险的影响。本研究结果显示，内膜转化前的E2水平是经替代方案冻胚移植患者HDP发生的独立风险因素；校正混杂因素后，组3患者(内膜转化前E2>240pg/mL)HDP的发生风险明显高于组2患者(内膜转化前E2为137.01～240pg/mL)及组1患者(内膜转化前E2≤137pg/mL)。本研究结果与2010年、2012年及2016年发表的3篇关于鲜胚移植的回顾性研究的结论部分相符，即移植前过高的E2增加孕妇HDP的发生风险[22,23,24]。目前具体机制尚不明确，可能与过高的雌激素导致螺旋动脉生成减少和滋养细胞异常重构有关[15,25]。Li等[26]研究表明，在鲜胚移植周期，E2水平高的患者HDP发生风险降低；而在冻胚移植周期中则没有发现E2与HDP发生风险存在关联。这与本结论不同，可能是因该研究共纳入214例辅助生殖助孕后的妊娠患者样本量少，而且冻胚移植方案、内膜厚度及其他HDP风险因素也均未纳入分析。

本研究为回顾性分析，有其自身无法规避的局限性，无法排除其他影响HDP发生风险的潜在混杂因素，如孕期营养情况及体重增加情况、夫妇双方有无抽烟、酗酒史及其严重程度等。有限的样本量也影响了结论的可靠性，特别是对于高E2(>240pg/mL)分层，降低了妊娠期并发症及新生儿结局统计分析结果的信服力。后期需更大规模的队列研究和随机对照试验进一步明确替代冻胚移植周期中E2水平对HDP发生风险的影响。

综上所述，替代冻胚移植周期中转化内膜前高E2水平与HDP发生风险相关。当E2>240pg/mL时，HDP发生风险明显增加。基于本研究结论，建议合理使用外源性雌激素补充药物，避免药物滥用及其潜在风险。

基金资助:国家重点研发计划(No:2021YFC2700604);山东省重点研发计划(No:2021LCZX02);

文章来源:鲁娟娟,邵雨菡,张倩等.HRT-FET周期中雌激素水平与妊娠期高血压发生的关系[J].现代妇产科进展,2024,33(01):37-40+46.