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信迪利单抗联合DPF方案治疗Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌的疗效观察

2024-12-16 73 上传者：管理员

摘要：目的探讨信迪利单抗联合DPF方案治疗Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌的疗效。方法依据随机数字表法将96例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者分为对照组(n=48)和观察组(n=48)。对照组采用DPF方案治疗，观察组在对照组基础上联合信迪利单抗治疗，均持续治疗4个周期，并随访至2023年3月。比较两组临床疗效、血清肿瘤标志物、免疫功能、不良反应及生存情况。结果观察组临床缓解率长于对照组(P<0.05);治疗4个周期时，两组血清肿瘤标志物水平、免疫功能指标均较治疗前改善，且观察组血清肿瘤标志物水平、免疫功能指标改善优于对照组(P<0.05);两组治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、甲状腺功能异常、蛋白尿、中性粒细胞减少等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05);随访至2023年3月，观察组平均生存时间长于对照组(P<0.05)。结论信迪利单抗联合DPF方案可提高Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者的治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，改善患者免疫功能，还可延长患者生存时间，且不会明显增加不良反应。

关键词：
DPF方案
中老年男性
信迪利单抗
肿瘤标志物
食管鳞状细胞癌
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食管鳞状细胞癌是临床常见的食管恶性肿瘤疾病，好发于中老年男性，表现为吞咽困难、声音嘶哑、胸骨后或肩胛间区疼痛、消瘦、无力等症状，若未及时治疗，可出现全身转移，增加临床治疗的难度，甚至增加患者病死率[1]。DPF化疗方案是临床治疗食管鳞状细胞癌患者常用的化疗方案之一，其包含多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶三种抗肿瘤药物，可抑制肿瘤细胞生长，延长患者生存期[2]。但由于Ⅱ～Ⅲ期食管鳞状细胞癌肿瘤细胞恶性程度严重，且部分患者已经出现淋巴结转移现象，单一应用DPF化疗方案的治疗效果并不理想，故需联合其他治疗方案以增强抗肿瘤效果。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，其可阻断免疫抑制反应，激活免疫系统攻击肿瘤细胞，进而增强抗肿瘤免疫效应，达到抗肿瘤的效果[3]。且有研究指出，信迪利单抗联合化疗治疗胃癌或胃食管结合部腺癌可延长患者无进展生存期[4]。但其与DPF化疗方案联合应用于Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者的疗效尚未可知。鉴于此，本研究旨在探讨Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者在DPF化疗方案基础上联合信迪利单抗治疗的临床效果。现报告如下。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医学伦理委员会审核批准。依据随机数字表法将医院2020年3月至2022年3月收治的96例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者分为对照组(n=48)和观察组(n=48)。纳入标准：①符合食管鳞状细胞癌的诊断标准[5];②临床分期为Ⅱ～Ⅲ期；③首次就诊；④至少有一个可测量病灶；⑤患者精神、心理及认知功能正常，治疗依从性良好，可配合完成本研究；⑥患者或法定代理人签署知情同意书。排除标准：①合并凝血功能异常；②合并脑血管疾病；③合并免疫系统疾病；④合并血液系统疾病；⑤合并心肝肾等器官功能不全；⑥既往合并食管手术史；⑦合并其他原发性恶性肿瘤。

对照组中男性30例，女性18例；年龄51～69岁，平均(58.02±3.08)岁；合并基础疾病：糖尿病31例，高血压26例，高脂血症20例，慢阻肺23例；临床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期23例；肿瘤位置：胸上段10例，胸中段21例，胸下段17例；合并淋巴结转移30例，未合并淋巴结转移18例；吸烟史40例，饮酒史35例；收缩压128～165 mmHg, 平均(149.54±5.20)mmHg; 舒张压82～103 mmHg, 平均(92.65±5.09)mmHg; 心率76～99次/分，平均(88.15±5.09)次/分。观察组中男性28例，女性20例；年龄53～70岁，平均(58.46±3.15)岁；合并基础疾病：糖尿病33例，高血压25例，高脂血症23例，慢阻肺20例；临床分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期20例；肿瘤位置：胸上段12例，胸中段25例，胸下段11例；合并淋巴结转移25例，未合并淋巴结转移23例；吸烟史43例，饮酒史39例；收缩压130～160 mmHg, 平均(150.17±5.17)mmHg; 舒张压80～100 mmHg, 平均(92.05±4.92)mmHg; 心率75～92次/分，平均(87.53±4.78)次/分。两组一般资料比较(P>0.05),具有可对比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组

采用DPF化疗方案：第1～5 d每日静脉滴注500 mg/m2氟尿嘧啶注射液(健进制药有限公司，国药准字H20234741,规格10 ml∶0.5 g),于第1 d静脉滴注75 mg/m2多西他赛注射液(深圳万乐药业有限公司，国药准字H20060127,规格：1.0 ml∶40 mg),第1～3 d每日静脉注射25 mg/m2顺铂注射液[云南植物药业有限公司，国药准字H53021740,规格：2 ml∶10 mg],21 d为1个治疗周期，持续治疗4个周期。

1.2.2 观察组

采用信迪利单抗联合DPF化疗方案：DPF化疗方案同对照组，于第1 d静脉滴注200 mg信迪利单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司，国药准字S20180016,规格：100 mg(10 ml)/瓶],21 d为1个治疗周期，持续治疗4个周期。

1.3 观察指标

临床疗效[6]:治疗4个周期后，进展：目标病灶直径总和增加≥20%,或出现新病灶；稳定：目标病灶直径总和缩小<30%或增加<20%;部分缓解：目标病灶直径总和缩小≥30%;完全缓解：所有目标病灶消失。临床缓解率=完全缓解率+部分缓解率。血清肿瘤标志物：抽取患者治疗前、治疗4个周期时空腹静脉血5 ml, 离心取上层血清，采用ELISA法检测血清癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原水平。免疫功能：取患者治疗前、治疗4个周期时血液样本，采用湖南唯公生物科技有限公司的EasyCell 204M1型流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。不良反应：统计两组治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、甲状腺功能异常、蛋白尿、中性粒细胞减少等不良反应发生情况。生存情况：所有患者均通过电话、门诊复查的方式每3个月随访1次，均随访至2023年3月或患者病死，记录两组患者生存情况。

1.4 统计学处理

应用SPSS 25.0统计学软件，计量资料采用

表示，采用t检验；计数资料用百分比表示，采用χ2检验；两组患者生存时间比较应用Kaplan-Meier生存分析法，采用Log Rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床疗效

观察组临床缓解率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

2.2 血清肿瘤标志物

治疗4个周期时，两组血清癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 血清肿瘤标志物

2.3 免疫功能

治疗4个周期时，两组CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05);CD8+低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 免疫功能

2.4 两组不良反应发生情况

两组治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 两组不良反应发生情况(例，%)

2.5 生存情况

两组患者均随访至2023年3月，对照组死亡17例，观察组死亡9例，随访时间为12～36个月(中位随访时间24个月);对照组平均生存时间19.43个月，观察组平均生存时间22.15个月，两组比较，差异有统计学意义(χ2=4.124,P=0.042)。见图1。

3、讨论

食管鳞状细胞癌的发生机制复杂，临床认为主要与长期吸烟饮酒、不良饮食习惯、亚硝胺类化合物、遗传性等因素有关[7]。目前，临床治疗食管鳞状细胞癌主要以手术、化疗等为主，针对极早期或早期患者首选手术治疗，可达到根治癌症的效果，但对于Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者多已发生扩散或转移，无法通过手术进行根治，常以化疗方案延长患者生存期[8]。但有研究指出，单一使用化疗方案治疗中晚期食管癌患者5年生存率仅达到14%[9]。因此，在化疗方案治疗基础上需积极联合其他治疗方案以改善患者预后。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

本研究结果显示，观察组临床缓解率高于对照组，且观察组治疗4个周期时血清癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原水平均低于对照组，提示信迪利单抗联合DPF方案可提高Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平。分析其原因，DPF方案中多西他赛属于紫杉烷类抗癌药物，其可通过阻止去多聚化的过程，促进小管聚合成稳定的微管，并抑制其解聚，进而减少游离小管的数量，破坏微管网状结构，进而抑制肿瘤细胞的活性；同时其还可诱导肿瘤细胞进入凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，进而阻止肿瘤细胞的扩散和生长[10]。此外，多西他赛还可干扰肿瘤细胞的增殖和分裂，且能够阻断肿瘤细胞的血液供应，进而阻止肿瘤细胞的进展[11]。顺铂是一类铂类金属络合物，具有较强的广谱抗癌作用，可作用于肿瘤细胞的脱氧核糖核酸(aeoxyriboNucleic acid,DNA),抑制DNA的合成，还可抑制核糖核酸(Ribonucleic Acid,RNA)和蛋白质的合成，进而抑制肿瘤细胞的增殖；同时顺铂还能够抑制肿瘤细胞周围的血管生成，降低肿瘤的营养供应，加速肿瘤细胞的死亡，最终达到抗肿瘤的效果[12]。5-氟尿嘧啶进入机体内可通过酶的作用，抑制肿瘤细胞DNA的合成，达到抗肿瘤的作用[13]。而信迪利单抗可阻断程序性死亡受体-1和程序性死亡-配体1的结合，诱导T淋巴细胞活化，恢复机体免疫系统的抗肿瘤作用，进而使机体免疫细胞攻击或杀灭肿瘤细胞，有利于改善患者病情[14]。因此，信迪利单抗联合DPF方案治疗可通过多种不同机制抑制肿瘤细胞增殖和扩散，加速肿瘤细胞的死亡，进而增强抗肿瘤效果，促进血清肿瘤标志物水平的降低。

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是反映患者细胞免疫功能的重要指标，其中CD4+是辅助性T细胞的标志，能够识别肿瘤抗原，抑制肿瘤细胞增殖；CD8+是一种白细胞分化抗原，属于细胞毒性的T淋巴细胞，可参与对抗肿瘤特异性免疫应答的抑制作用；而CD4+/CD8+是CD4+和CD8+的比值，可用于评估机体免疫功能紊乱。本研究观察两组治疗后的免疫功能指标，结果显示，观察组免疫功能指标改善均优于对照组，且随访至2023年3月，观察组平均生存时间高于对照组，提示信迪利单抗联合DPF方案治疗可改善Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者免疫功能，延长患者生存时间。分析其原因，DPF方案中多西他赛可增强机体免疫功能，提高机体抗癌能力；顺铂可增强免疫细胞活性，增强机体免疫细胞抵抗肿瘤细胞侵袭的能力；5-氟尿嘧啶可调节机体免疫系统，增加T淋巴细胞的活性，促进免疫细胞的增殖和分化，进而增强机体免疫功能[15]。而信迪利单抗可激活抗肿瘤免疫反应，增强T细胞能力，进而调节机体免疫功能[16]。因此，信迪利单抗联合DPF方案治疗可在增强抗肿瘤效果的同时，增强机体免疫功能，进而有利于控制癌症病情进展，延长患者生存时间。此外，本研究结果还显示，两组治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、骨髓抑制、甲状腺功能异常、蛋白尿、中性粒细胞减少等毒副反应发生情况比较无明显差异，提示信迪利单抗联合DPF方案治疗Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌患者不会明显增加不良反应。

综上所述，信迪利单抗联合DPF方案可提高Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，改善患者免疫功能，还可延长患者生存时间，且不会明显增加毒副反应。但本研究仍存在一定局限性，纳入样本量较少，且对患者生存时间观察较短，未来仍需增加样本量，延长观察生存时间，以验证信迪利单抗联合DPF方案治疗Ⅱ/Ⅲ期食管鳞状细胞癌的临床效果。

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