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术前新辅助化疗与免疫疗法对食管癌胸腔镜手术患者的临床疗效观察

2025-01-09 107 上传者：管理员

摘要：目的分析实施术前新辅助化疗联合免疫疗法对接受胸腔镜手术的食管癌患者的影响。方法根据相关标准纳入浚县人民医院2022年9月13日至2024年5月28日间收治的120例食管癌胸腔镜手术患者，根据患者术前接受的治疗方案分为对照组和研究组，其中64例对照组患者实施新辅助化疗，56例研究组患者实施新辅助化疗联合免疫治疗，两组患者均治疗2个疗程后评估临床疗效，同时对比患者治疗前后肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）和鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag），以及T淋巴细胞亚群CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的水平差异，对比两组患者治疗期间化疗不良反应的发生率差异。结果研究组患者的客观缓解率（48.21%）以及疾病控制率（92.86%）均明显高于对照组（29.69%,79.69%），差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者肿瘤标志物CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1的表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组患者CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1表达水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者各T淋巴细胞亚群分布水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组患者CD3+和CD4+水平均低于治疗前，但研究组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，对照组CD8+水平低于治疗前，研究组CD8+水平高于治疗前，且研究组CD8+T水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。在两组患者治疗期间，两组患者出现最高和最低的不良反应均分别为“血液和淋巴系统异常”和“甲状腺功能异常”，其中研究组患者“血液和淋巴系统异常”的发生率为23.21%，显著低于对照组（45.31%），差异具有统计学意义（P<0.05）；其余不良反应发生率对比差异无统计学意义（P>0.05）。结论在接受胸腔镜手术的食管癌患者术前开展新辅助化疗联合免疫疗法临床效果较好，不仅有助于控制疾病进展，还有助于缓解化疗对患者免疫水平的不利影响，应用安全性较好。

关键词：
T淋巴细胞
临床疗效
信迪利单抗
新辅助化疗
食管癌
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食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，据数据统计，仅2020年世界范围内超过54万人因食管癌而死亡，其中我国占比约达50%[1]。可见食管癌是威胁我国民众生命健康安全的重要公共卫生问题，提升患者的临床疗效对于改善食管癌患者的预后结局有积极意义。然而，食管癌的早期症状并不明显，很多患者在确诊时已进入中晚期，错过了最佳的手术时机。对于中晚期或局部进展期的患者，单纯手术或者单纯放化疗治疗效果往往有限[2]。新辅助化疗是一种术前治疗方法，其在手术前通过化疗药物缩小肿瘤、降低原发性肿瘤的分期、清除微转移灶，从而减少手术切除的难度。新辅助化疗目前在食管癌的临床应用已获得广泛认可[3]，但也有研究指出应用新辅助化疗的应用安全性不够理想[4]。有研究[5]表明，在癌症患者新辅助化疗基础上联用免疫治疗能够有效提高患者的病理学完全缓解率，改善癌症患者的预后结局。免疫检查点抑制剂(ICIs)是近年来肿瘤免疫治疗中的重要突破，特别是程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂，通过阻断PD-1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强机体的免疫防御。信迪利单抗作为一种PD-1抑制剂，其可通过增加癌症患者体内T细胞介导的免疫反应发挥对肿瘤增殖的抑制作用，从而提升癌症患者的临床治疗效果[6]。为明确该治疗方案对患者的临床疗效以及对患者免疫水平的作用效果，本项研究将对2022年9月13日至2024年5月28日期间浚县人民医院胸心外科收治的拟接受胸腔镜手术的食管癌患者进行研究，从而为今后优化食管癌的新辅助治疗策略提供依据。

1、资料与方法

1.1患者资料

以本院胸心外科2022年9月13日至2024年5月28日期间收治的120例食管癌胸腔镜手术患者作为研究对象，根据患者术前接受的治疗方案分为对照组和研究组。

纳入标准：患者症状体征以及影像学检查结果符合《食管癌诊疗指南(2022年版)》[7]相关标准；经病理检测确诊为食管鳞癌；病灶可测量；一般功能状态良好，卡式功能状态评分≥80分[8]；知晓本项研究，同意参与并签署知情同意书。

排除标准：年龄超过80岁者；合并远处转移病灶或严重胸膜/肺脏疾病；合并其它恶性肿瘤疾病，或合并严重心功能障碍或重大精神系统疾病；近期接受过相关治疗者；中途转院者；资料不全者。

两组各项资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。具有可比性。本项研究已获得医院医学伦理委员会批准。

表1患者的基本资料对比[n(%),M(P25,P75)]

1.2治疗方法

(1)新辅助化疗：两组患者术前均接受新辅助化疗：每个疗程首日予以注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(白蛋白结合型)[齐鲁制药(海南)有限公司；国药准字H20193309;100 mg]260 mg/m2静脉滴注，前5 d均予以注射用奈达铂(先声药业有限公司；国药准字H20030884;10 mg)80～100 mg/m2静脉滴注。每21 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

(2)免疫治疗：研究组患者在新辅助化疗基础上联用免疫治疗。每个疗程首日予以信迪利单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司；国药准字S20180016;100 mg(10 mL)/瓶]静脉滴注，200 mg/次(30～60 min内滴注完成)。每21 d为1个疗程，共治疗2个疗程。

两组患者对应完成2个疗程的治疗后2周接受手术。

1.3观察指标

(1)临床疗效：参考实体瘤疗效评价标准(1.1版本)[9]评估两组患者接受2个疗程治疗后的效果，具体可分为完全缓解(病灶完全消失，并且全部病理淋巴结段直径减少至<10 mm，肿瘤标志物恢复正常，且持续时间至少4周)、部分缓解(病灶直径总和减少至少30%且至少持续4周)、疾病稳定(病灶减少程度未达部分缓解标准，且增加程度也未达疾病进展标准)以及疾病进展(病灶直径综合增加至少20%或出现新病灶)共4个等级，其中客观缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+疾病稳定例数)/总例数×100%。

(2)肿瘤标志物：在两组患者2个疗程治疗前后分别取患者空腹静脉血3 mL，离心(半径15 cm，转速3 000 r/min，时间10 min)取上清检测癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)以及鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)的表达水平。

(3)免疫细胞：在两组患者2个疗程治疗前后同样取患者空腹静脉血5 mL，通过流式细胞仪检测各T淋巴细胞亚群(包括CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞)的水平。

(4)化疗不良反应：统计并对比两组患者治疗期间出现的化疗相关不良反应情况，具体包括胃肠道症状、血液和淋巴系统异常、肝肾功能异常、心血管不良反应、甲状腺功能异常。

1.4统计学方法

通过统计工具SPSS 26.0对数据进行统计分析。采用描述符合正态分布的计量资料并开展t检验，中位数(四分位数)M (P25,P75)描述不符合正态分布的计量资料并开展Mann-Whitney检验，%描述计数资料并开展χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1两组患者临床疗效比较

研究组患者的客观缓解率(48.21%)以及疾病控制率(92.86%)均明显高于对照组(29.69%,79.69%)，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2两组患者治疗前后肿瘤标志物表达水平比较

治疗前，两组患者肿瘤标志物CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1的表达水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1表达水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组患者治疗前后肿瘤标志物表达水平比较[M(P25,P75)]

单位：μg·L-1

2.3两组患者治疗前后免疫细胞表达水平比较

治疗前，两组患者各T淋巴细胞亚群分布水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者CD3+和CD4+水平均低于治疗前，但研究组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，对照组CD8+水平低于治疗前，研究组CD8+水平高于治疗前，且研究组CD8+T水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4两组患者治疗前后免疫细胞表达水平比较[M(P25,P75)]

2.4两组患者治疗期间化疗不良反应的发生率比较

在两组患者治疗期间，两组患者出现最高和最低的不良反应均分别为“血液和淋巴系统异常”和“甲状腺功能异常”，其中研究组患者“血液和淋巴系统异常”的发生率为23.21%，显著低于对照组(45.31%)，差异具有统计学意义(P<0.05)；其余不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5两组患者治疗期间化疗不良反应的发生率比较[n(%)]

3、讨论

近些年有研究[10-11]证据指出，PD-1抑制剂可以通过激活T淋巴细胞来调控机体免疫系统应答水平，在新辅助免疫化疗同时联用免疫抑制剂治疗能够有效提高肿瘤的治疗效果，并且整体应用安全性相对较理想。本研究以PD-1抑制剂信迪利单抗作为免疫治疗药物，对比了单纯应用新辅助化疗的患者以及新辅助化疗联合免疫疗法的患者临床疗效与治疗前后肿瘤标志物表达水平变化，结果显示研究组患者经治疗后其疾病客观缓解率以及疾病控制率均明显高于对照组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)，并且虽然两组治疗后各类肿瘤标志物均有明显改善，但组间对比可见研究组患者改善程度更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。但有研究[12]指出在应用新辅助化疗联合免疫治疗时，影像学检测结果可能出现与病理学评估结果不一致的情况，如“假进展、超进展”等现象。而肿瘤标志物是有效反映肿瘤生长以及治疗预后的重要参考指标，一定程度上有助于反馈临床治疗的效果。CEA、SCC-Ag和CYFRA21-1在食管癌患者体内表达水平明显增加，并且与患者的临床病理特征存在相关性[13-14]。综合临床疗效评估以及两组患者治疗前后肿瘤标志物水平的变化均表明新辅助化疗联合免疫治疗的治疗效果明显更优。这是因为新辅助化疗本身便有助于消灭肿瘤细胞并控制病情，因化疗过程中应用的铂类化疗药物如顺铂能够与肿瘤细胞相关蛋白结合从而破坏其脱氧核糖核酸(DNA)，以抑制肿瘤细胞分裂[15]，紫杉醇具有复杂多环结构，可通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂来诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤增殖[16]。信迪利单抗作为PD-1抑制剂，可通过激活T细胞的抗肿瘤活性，增强了免疫系统对残留肿瘤细胞的识别和清除能力。因此，新辅助化疗联合信迪利单抗治疗相对于单纯应用新辅助化疗效果更好，不仅体现了化疗的直接作用，也反映了免疫治疗对肿瘤细胞的持续抑制。

为进一步阐明新辅助化疗联合信迪利单抗治疗控制食管癌患者病情的控制缓解与调控其免疫水平的联系，本项研究对比了两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群的分布情况变化，结果显示研究组患者CD3+、CD4+和CD8+T淋巴细胞水平的变化显著优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。CD3+T淋巴细胞发挥机体启动以及维持免疫状态的重要作用，并且还能够识别如肿瘤细胞在内的异常细胞；CD4+T淋巴细胞同样能够抑制肿瘤细胞生长，其主要促进B细胞产生抗体以及调节CD8+T淋巴细胞活性；而CD8+T淋巴细胞在肿瘤疾病进展中主要起到识别摧毁包括肿瘤细胞在内的异常细胞[17]。但化疗常会导致机体免疫细胞水平降低，本研究中对照组患者治疗后T淋巴细胞亚群分布水平变化证明了这一点。组间比较，研究组患者CD3+和CD4+T淋巴细胞降低，CD8+T淋巴细胞升高，且降低的幅度小于对照组，证明了免疫治疗在修复和提升接受新辅助化疗患者的免疫功能方面具有重要作用。

此外，本项研究还统计对比了两组患者化疗期间不良反应的发生率差异，结果显示研究组患者“血液和淋巴系统异常”发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，其他不良反应(如胃肠道反应、肝肾功能异常等)方面，两组差异无统计学意义(P>0.05)。这表明免疫治疗并未增加系统性不良反应的风险，整体安全性良好，同时也再次提示信迪利单抗对新辅助化疗引起的免疫抑制具有缓解作用。因为信迪利单抗能够有效解除T细胞的抑制信号并恢复其增殖能力与细胞毒性，重新发挥对肿瘤细胞的消灭作用[18]。这种对免疫系统的重建功效，能够抵消部分化疗带来的负面影响。

综上所述，在接受胸腔镜手术的食管癌患者术前开展新辅助化疗联合免疫疗法临床效果较好，不仅有助于控制疾病进展，还有助于缓解化疗对患者免疫水平的不利影响，应用安全性较好。

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