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局部晚期食管癌患者循环肿瘤细胞与远期生存的关系研究

2023-11-15 49 上传者：管理员

摘要：目的探讨局部晚期食管癌患者循环肿瘤细胞(CTCs)与远期生存的关系。方法选取行食管癌根治术同时采用多西紫杉醇+顺铂方案化疗的64例局部晚期食管癌患者为研究对象，随访3年，均于治疗后留取7.5 ml空腹静脉血标本，采用细胞免疫荧光标记技术与阴性富集法评估患者CTCs表达情况，依据检测结果分为CTCs阳性组(n=28)和CTCs阴性组(n=36),采用Kaplan-Meier曲线获取患者远期生存情况，Cox回归模型分析相关变量指标与患者远期预后的关系。结果随访3年，CTCs阳性组患者存活11例，生存率为39.29%,平均生存时间25.95个月，CTCs阴性组存活24例，生存率为66.67%,平均生存时间31.16个月，两组远期生存率比较差异有统计学意义(P<0.05);CTCs阳性组与CTCs阴性组BMI、肿瘤直径、肿瘤分化情况、CTCs、中心粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血清肿瘤学指标细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、血清白蛋白等指标比较差异有统计学意义(P<0.05);Cox回归模型分析结果显示：BMI、CTCs、NLR、血清白蛋白、CYFRA21-1为影响局部晚期食管癌患者远期生存的独立因素(P<0.05)。结论 CTCs水平为影响局部晚期食管癌患者远期生存的独立风险因素，可作为评估患者治疗后远期预后评估的重要生物学指标。

关键词：
局部晚期食管癌
循环肿瘤细胞
癌变
远期生存
食管
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食管癌局部晚期指食管发生癌变，侵及食管以及周围的组织，但没有侵及重要脏器时期[1]。食管癌局部晚期治疗，一般需根据分期检查后，评估局部晚期的癌肿能否完整切除，一般选择根治性手术治疗合并放疗或化疗等。但在治疗后该疾患的生存率依然较低，治疗后生存期超过5年的患者占比依旧很少[2,3]。既往报道[4,5]关于食管癌治疗后的远期生存结果的研究多集中在患者生活方式变化、生活质量、及胃肠道症状的改善情况等方面，对其治疗后远期生存的肿瘤学评估相对较少或尚存争议。从一定意义上来说，无法对晚期食管癌患者治疗后预后进行有效评估，用时无法为后续治疗策略提供特定方向，以改善患者不良预后。Jia等[6]研究显示，循环肿瘤细胞(circulating tumor cell, CTCs)检测阳性率与食管癌肿瘤TMN分期相关，同时Boniface等[7]研究表明，CTCs可为评估食管癌治疗后效果评估的生物学指标，且发现CTCs阳性水平与其治疗后疾病复发和淋巴结转移有关，分析CTCs在食管癌治疗后预后情况中扮演着重要角色，CTCs阳性导致食管癌患者不良预后的独立影响因素。本研究将进一步探讨局部晚期食管癌患者CTCs与远期生存的关系，旨在为临床关于评估食管癌远期预后的研究区提供一定参考。现报告如下。

1、资料与方法

1.1 纳入标准

入选研究对象均满足AJCC/UICC第八版关于食管癌、胃食管交界癌诊治指南中局部晚期食管癌的诊断标准[8];所有研究对象均行食管癌根治术及多西紫杉醇+顺铂方案行辅助化疗；无手术禁忌证和放化疗禁忌证；本研究经医院伦理委员会批准通过，患者及家属知情并签订同意书。

1.2 排除标准

合并其他恶性肿瘤患者；患严重精神性疾患；发生远处寡转移的TNM分期Ⅳ期患者；存在严重器质性功能障碍。

1.3 一般资料

收集2020年1月至2021年12月在本院行食管癌根治术同时采用多西紫杉醇+顺铂方案行化疗的64例局部晚期食管癌患者为研究对象，其中男性39例、女性25例，年龄45～80岁，平均(66.72±10.34)岁，TNM分期：Ⅲ、Ⅳ期分别29例、35例，平均肿瘤直径为(4.43±1.27)cm, 肿瘤部位：上段、中段、下段分别19例、28例、17例，肿瘤分化情况：高分化、中低分化分别为46例、18例。依据CTCs检测结果分为CTCs阳性组(n=28)和CTCs阴性组(n=36)。

1.4 检测方法

CTCs检测：于治疗后1周内留取所有研究对象的血液标本约7.5 ml, 再留取3 ml血液标本行血清学指标检测。血液标本首先需经红细胞裂解液、免疫磁珠分别除去红细胞、白细胞，应用细胞免疫荧光技术及阴性富集法评估CTCs表达阳性情况，以CTCs有超过3个满足荧光染色的CD45(-)、CK18/8/19(+)标准判定CTCs检测呈阳性。

收集患者基线资料包括性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)、肿瘤分期、肿瘤直径、肿瘤分化程度、肿瘤位置等，并记录患者血清学检查结果，包括血清白蛋白水平、中心粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血清肿瘤学指标细胞角蛋白19片段抗原21-1(ytokeratin 19 fragments antigen 21-1,CYFRA21-1)水平。

1.5 观察指标

随访3年，记录局部晚期食管癌患者生存情况，比较CTCs阳性与阴性组基线资料，分析局部晚期食管癌患者远期生存的独立影响因素。

1.6 统计学方法

应用统计学软件SPSS25.0完成数据统计处理。计量资料呈正态分布，展开对方差齐的样本均数相较，用(x¯±s)

表示，组间比较用t检验分析，计数资料用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验分析，采用Kaplan-Meier曲线获取患者远期生存情况，Cox回归模型分析相关变量指标与患者远期预后的关系，将P<0.05作为显著性界限资料，提示有统计学意义。

2、结果

2.1 两组局部晚期食管癌患者远期生存情况比较

随访3年，3年中无失访人员，随访率达100.00%,CTCs阳性组患者存活11例，生存率39.29%,中位生存时间25.95个月，CTCs阴性组存活24例，生存率66.67%,中位生存时间31.16个月，两组远期生存率比较差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

2.2 两组一般资料比较

CTCs阳性组与CTCs阴性组年龄、性别、肿瘤位置、肿瘤TNM分期等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),两组BMI、肿瘤直径、肿瘤分化情况、CTCs、NLR、血清白蛋白、CYFRA21-1等指标比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

图1 CTCs阳性组与阴性组远期生存曲线

2.3 Cox回归模型分析相关变量指标与患者远期预后的关系

将2.2中有差异统计学意义的指标纳入Cox回归模型分析，结果显示BMI、CTCs、NLR、血清白蛋白、CYFRA21-1为影响局部晚期食管癌患者远期生存的独立因素(P<0.05),见表2。

3、讨论

食管癌为原发于食道粘膜上皮的恶性肿瘤，其病因复杂，多认为由不良饮食习惯、吸烟、酗酒或亚硝胺类化合物摄入等因素引发，典型表现为进行性加重的吞咽困难，是全球第六大癌症死亡原因，在我国具较高发病率[9,10]。该疾患发病隐蔽，一经确诊多进展到中晚期，导致其治疗相对困难，生存率低。又因为食管作为长管状器官，贯穿于颈部、胸腔及腹腔，食管癌易对这三区域的淋巴结进行转移，因此，食管癌根治手术会采取淋巴结清扫，即切除食管附近有可能会转移的淋巴，同时辅以化疗方式进行治疗，但手术和化疗过后患者免疫力大幅下降，加之相关并发症的出现，最终在短期死亡的患者也不在少数[11,12]。因此，评估局部食管癌患者预后，对指导后续治疗与护理，延长患者生存时限具重要意义。

表1 两组基线资料比较(例，%)

表2 Cox回归模型分析相关变量指标与患者远期预后的关系

有关报道显示[13],肿瘤TNM分期为判断患者预后的金标准，但准确性较差，存在局限性。Ren等[14]研究显示，反映机体肿瘤动态的CTCs指标用于预测局部晚期食管癌患者预后，评估治疗效果具较高特异度。本研究结果显示，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，随访3年，CTCs阳性组患者生存率39.29%,平均生存时间25.95个月，CTCs阴性组生存率66.67%,平均生存时间31.16个月，CTCs阳性组远期生存率高于CTCs阴性组，这与Ujiie等[15]的研究结果相似。表明局部晚期食管癌患者机体具高CTCs水平，CTCs水平与患者治疗后远期生存情况具重要相关性，且Cox回归模型分析，结果显示CTCs为影响局部晚期食管癌患者远期生存的独立因素。既往研究报道[16,17],CTCs是因自发或诊疗操作引起的从原发灶或转移灶侵入人体外周血的肿瘤细胞，携带有肿瘤细胞的相关遗传学特性，和血清学肿瘤标志物具相似作用，可较好的显示肿瘤发展动态。有研究显示，CTCs可作为胃癌、乳腺癌等恶性肿瘤疾疾患治疗后出现复发、疾病进展及死亡率预测中有良好应用效能。Lee等[18]研究表明，该生物学标志物与食管鳞癌早期诊断、癌症分期评估及预后判断具重要相关性。又Konczalla等[19]研究表明，对行放化疗治疗的晚期食管癌患者进行长期随访，结果显示CTCs检测结果为阳性的患者一般处于疾病发展期，出现复发或死亡的患者CTCs机体阳性水平高于病情得到有效控制的患者。且CTC检测结果显示阳性的患者，疾病无发展生存期与平均生存时限均显著较CTC检测结果显示阴性的患者。以上均表明，CTCs具良好的评估局部晚期食管癌患者生存情况效能，可用于临床评估食管癌患者治疗后远期预后，也可一定程度作为指导疾病治疗方案确定的重要标志物。

本研究结果显示，CTCs阳性组与CTCs阴性组BMI、肿瘤直径、肿瘤分化情况、CTCs、NLR、血清白蛋白、CYFRA21-1等指标比较差异有统计学意义，且Cox回归模型分析，结果显示BMI、NLR、血清白蛋白、CYFRA21-1为影响局部晚期食管癌患者远期生存的独立因素。提示以上指标均与局部晚期食管患者预后具相关性，这在既往多项研究中均有报道。姜雪滨等[20]研究表明，多数反映食管癌患者生理状态、影响状态、炎症反应、病情严重程度的生物学指标在其治疗后疗效评估及预后预测中具较高的应用价值。BMI可反映局部晚期食管癌患者生理状态，高度体重缺失，表明患者机体存在营养不良。有关研究表明[21],体重过重与食管癌患者死亡率呈正相关性；NLR为反映机体炎症水平的指标，张翔宇等[22]研究表明该指标值上升，食管癌患者的无病生存期及总生存时间均较短；血清白蛋白则为评估食管癌中晚期患者放化疗后预后的独立影响因素；CYFRA21-1为反应肿瘤疾患患者病情严重程度的指标，其与TNM分期呈正相关性，且在食管鳞癌患者中具高表达水平，杨学文等[23]研究显示，CYFRA21-1检测阳性食管癌患者在放化疗治疗后，远期病死率要高于CYFRA21-1检测阴性的食管癌患者。

综上所述，CTCs水平与患者治疗后远期生存情况具重要相关性，可一定程度预测局部晚期食管癌患者治疗后远期生存情况，它与食管癌患者生理状态、影响状态、炎症反应、病情严重程度的生物学指标具相似作用，均可应用于临床评估食管癌患者预后。

参考文献:

[20]姜雪滨,尹晓芹,单丹妮,等.生物免疫治疗联合化疗对食管癌患者血清指标及癌组织survivin蛋白的影响[J].河北医药,2019,41(6):877-880.

[21]李小辉,温旺荣,古文深.治疗前血脂水平和体质量指数与食管癌长期生存的关系[J].中国卫生检验杂志,2020,30(17):2056-2063.

[22]张翔宇,杨玉赏,尚启新,等.术前炎症细胞比值与新辅助治疗食管癌患者术后肺炎及远期预后的相关性研究[J].中华外科杂志,2021,59(8):660-666.

[23]杨学文,肖书傲,刘书尚,等.细胞角蛋白19片段抗原21-1和循环肿瘤细胞检测对晚期食管癌化疗效果及预后生存的评估作用[J].临床误诊误治,2021,34(10):44-47,53.

文章来源:李明艳,张琳,毕青青等.局部晚期食管癌患者循环肿瘤细胞与远期生存的关系研究[J].实用癌症杂志,2023,38(11):1859-1863.