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黄芩苷改善睡眠障碍引起的认知功能障碍机制的研究进展

2024-07-12 76 上传者：管理员

摘要：黄芩苷(BA)是从黄芩根部分离出来的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及显著的神经保护作用，且安全性高、副作用小。BA可用于防治中枢系统疾病所致的认知功能障碍、学习记忆缺陷等。睡眠障碍(SD)常伴随认知功能障碍，BA可改善上述症状，但机制尚不明确。本文就BA药理作用及其在SD导致的认知功能障碍中的研究进展进行综述，以期为BA的开发和利用以及认知功能障碍的中药治疗提供新的思路。

关键词：
SD
睡眠障碍
认知功能障碍
黄芩苷
黄酮类化合物
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睡眠障碍(Sleep disorders, SD)是诱发认知功能障碍的主要原因[1]。随着社会的快速发展、生活节奏加快，人们生活压力的增加，SD逐步凸显。长期的SD对患者的生活质量和工作带来严重的负面影响，常常导致临床意义上的痛苦或引起认知功能障碍，因此，寻找有效的防治措施成为亟待解决的问题[2]。SD对认知功能障碍最显著的影响是学习记忆受损，可能与SD诱导的神经炎症与神经元细胞损伤有关，并通过神经炎症广泛参与了多种与认知功能障碍相关的中枢神经系统疾病的发病过程。

黄芩性寒、味苦，作为复方的成分或单方可用于治疗糖尿病和癌症，还具有抗氧化、抗凋亡和抗炎的作用[3]。黄芩苷(Baicalin, BA)是从黄芩根部提取分离的黄酮类化合物，是黄芩产生药理效应的主要成分，除具有抗炎、抗氧化、抗凋亡作用外，还可以通过多种途径对中枢神经系统产生积极影响，改善认知功能障碍。认知功能障碍是指由各种疾病、损伤或其他因素导致的认知功能受损的情况，常表现为记忆力减退、思维迟缓、注意力不集中、语言障碍、判断力下降等症状。SD是诱发认知功能障碍的主要原因[1]。已有研究表明，BA在SD导致的认知功能障碍动物模型中具有神经保护的药理效应，并抑制小胶质细胞和全身炎症因子的产生[4]。因此，本文拟对BA改善SD状态下的认知功能障碍的可能机制作一综述，为中药BA的开发及其治疗认知功能障碍的临床治疗提供依据。

1、 BA通过抗炎改善认知功能障碍

SD的发生常伴随神经元受损，是由于小胶质细胞和星形胶质细胞诱发一系列炎症反应，导致神经组织受损引起的，是引起认知功能障碍的重要病理基础[5]。反应性小胶质细胞可以诱导细胞因子释放和星形胶质细胞活化，而异常的星形细胞信号可以导致或促成突触和网络失衡，导致认知功能障碍[6]。长期SD会导致炎症介质的释放增加，从而引发炎症反应。炎症可以影响睡眠调控系统导致SD;而SD又可能加剧炎症反应。炎症介质如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、白细胞介素- 6(Interleukin- 6,IL- 6)等被认为是睡眠调控的重要因素，它们的释放增加可能干扰正常的睡眠模式，导致失眠或浅睡眠等问题。另外，SD本身也会加剧炎症反应，影响免疫系统的功能，使炎症介质的释放增加，从而进一步加重炎症反应。这种相互影响可能形成恶性循环，对身体健康产生负面影响。

研究表明，急性或慢性SD与血清IL-1、TNF-α、IL- 6和核因子κB(Nuclear factor kappa B,NF-κB)水平的升高有关[7]。而BA具有良好的抗炎和免疫调节作用，它可以抑制NF-κB信号通路，从而抑制促炎因子TNF-α、IL-1β和IL- 6的表达，炎症因子的抑制可能改善了因SD而受损的认知处理速度和反应时间，并有助于改善记忆的编码、存储和提取。

BA通过激活核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)和过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)信号通路，抑制NF-κB信号通路[8]。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症小体是一种重要的炎症调节分子复合体，在感应各种微生物产物、危险信号和损伤相关分子模式方面起着关键作用，并通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶-1来促进炎症因子IL-1β的成熟和释放。BA通过激活NLRP3炎症小体，促使其聚集和激活，并抑制多种促炎因子的释放和分泌，提高了注意力和集中力。以上研究表明，中药BA可以通过抑制NF-κB信号通路炎症因子的表达，进而改善了认知功能障碍，但其发生发展机制仍需进一步探索。

2、 BA通过抗氧化作用改善认知功能障碍

氧化应激是由反应活性氧(Reactive oxygen species, ROS)和反应活性氮(Reactive nitrogen species, RNS)的生成和清除之间的不平衡引起的，对脑老化、神经退行性疾病以及其他相关的不良状况起着重要作用。长期SD显著降低超氧化物歧化酶的活性，ROS的代谢发生改变，导致了氧化应激[9]。大脑中过量的ROS和RNS可能会改变不同大脑区域的结构和功能，从而导致神经学和心理学状况的出现，其中就包括认知功能障碍[10]。BA的抗氧化活性来自于其中和清除ROS的能力，以此降低环氧合酶-2、脂氧合酶的表达，进而改善认知功能障碍[11]。小胶质细胞和星形胶质细胞的激活伴随着α7烟碱乙酰胆碱受体(Alpha 7 nicotinic acetylchdine receptors, α7-nAChRs)的下调和下游PI3K/AKT/GSK-3β信号转导通路激活的降低，通过α7-nAChRs激动剂调节下游靶点活化，逆转Nrf2和血红素氧合酶-1(Heme oxygenase-1,HO-1)的变化，而Nrf2和HO-1是主要的抗氧化酶，在抗氧化应激中发挥重要作用[12] 。因此刺激α7-nAChRs可改善SD诱导的神经炎症和氧化应激。选择性α7-nAChRs刺激胆碱能抗炎信号通路，通过调节NF-κB和单核细胞氧化应激活性减轻神经炎症，缓解了记忆力减退的症状[13]。

在一项BA通过Nrf2信号通路缓解糖尿病肾病的氧化应激的实验中，BA显著抑制Nrf2信号通路，并抑制了其下游蛋白HO-1的表达[14]。SD引起的氧化应激还能通过激活NF-κB信号通路导致大脑神经炎症，导致神经细胞过度自噬和凋亡，致使神经元丢失和认知功能障碍。虽然睡眠对突触可塑性和蛋白质合成有调节作用，但SD可能通过氧化-炎症机制改变蛋白质合成和突触可塑性。这可以作为未来探索BA通过抑制氧化应激改善认知功能障碍的切入点。

3、BA通过抗血栓作用改善认知功能障碍

血栓形成是机体正常的生理反应，可以帮助止血和修复受损的血管。然而，当血栓形成过多或在不应该形成的地方时，就可能导致血管阻塞，引起严重的健康问题。长期睡眠不足、睡眠质量差、睡眠呼吸暂停综合征等SD可能导致体内炎症反应增加、内皮功能障碍、血液黏稠度增加等，从而增加血栓形成的风险。然而血栓的形成又影响睡眠质量，如深静脉血栓形成可能导致疼痛、不适、焦虑等症状影响睡眠，进一步可能导致记忆缺陷、注意力不集中等。长期SD会导致血液中血小板和凝血因子的水平升高，增加血液凝固的风险，从而可能导致血栓形成。而血栓形成可能导致血管内皮损伤和微循环障碍，影响脑部血液流动和氧合，从而导致认知功能障碍。

BA具有抗血小板、抗血栓的作用[15]。血小板活化及聚集可能导致微血栓形成，影响脑部的微循环和神经元功能，可能干扰神经元之间的正常信号传导，影响神经网络功能，从而影响认知功能的执行和调节。BA可通过阻断血小板源性生长因子受体β抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2的激活，增加细胞周期蛋白27的积累，从而抑制血小板衍生，进而改善认知功能障碍[16]。NF-κB信号通路在凝血酶刺激下被激活，并导致细胞损伤，而较高的凝血酶浓度改变了血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)的通透性，导致BBB被破坏[17]。体内微生物群的破坏或缺失会损害BBB的功能，改变皮层髓鞘形成和海马神经发生，导致认知功能障碍和学习记忆缺陷[18]。BA通过减轻氧化应激反应有助于维持BBB的稳定性，保护神经元免受氧化损伤，从而改善了认知功能障碍。BA还抑制凝血酶诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡上调，其主要机制包括抑制蛋白酶活化受体-1的表达，抑制NF-κB和半胱天冬氨酸蛋白酶-3的激活，还可通过抑制蛋白酶活化受体-1和NF-κB的表达来抑制凝血酶诱导的细胞损伤，改善了思维迟缓等。

对于BA通过抗血栓进一步改善认知功能障碍，其发生发展机制尚不明确，目前仍有很多问题亟待解决。

4、 BA通过调节肠道菌群平衡改善认知功能障碍

肠道菌群(肠道微生物)与睡眠质量和睡眠模式之间通过肠-脑轴具有双向关联。通过免疫介导、神经内分泌、迷走神经3种途径发挥肠道菌群与SD之间的桥梁作用[19]。肠道微生物群通过复杂的双向信号系统，内脏-大脑轴，与大脑进行交流，通过神经免疫-内分泌介质，内脏-大脑轴整合了外周的内脏功能与情绪和认知大脑中心[20]。

肠道菌群可以影响人体的生物钟和睡眠模式。而人体生物钟主要由大脑的下丘脑区域控制，通过分泌激素和觉醒状态等与外界环境同步。肠道菌群的存在和活动也受到生物钟的影响，它们有自己的生物节律，能够根据人体的昼夜节律进行代谢活动的调整。当人的生物钟被打乱，如熬夜、倒班工作时，肠道菌群的平衡也可能被破坏。这种菌群失衡可能会影响它们的正常功能，如营养吸收和能量代谢，进而影响宿主的生物钟。长期SD会导致身体的应激反应增加，激活下丘脑-垂体肾上腺轴，改变肠道环境，影响菌群结构。肠道菌群能够通过神经途径影响大脑，包括调节血清素水平，而血清素是褪黑素的前体，对睡眠起着至关重要的作用。肠上皮是由一层肠上皮细胞组成，其频繁的凋亡和更新周期可维持细胞适应性并协调肠道免疫稳态[21]。睡眠时间减少，SD的发生率就增加[22]。褪黑素除了由松果体分泌之外，还可由肠道、皮肤等器官分泌。用餐后，肠道产生的褪黑素可能比松果体分泌的褪黑素高出400倍[23]。SD会破坏微生物群的组成，降低血浆中褪黑素的水平。而在SD的小鼠中补充褪黑素可改善空肠微生物群的生态失调[24]。益生菌(如双歧杆菌)可通过患者和实验动物模型的肠脑轴改善认知障碍[25]。影响肠道微生物动力学和稳态，并影响肠道和远端器官(包括大脑)的生理机能[26]。肠道微生物的失衡可能导致肠道上皮细胞受损，从而引发炎症反应，这些炎症因子影响大脑的神经元和胶质细胞，导致神经炎症，从而影响认知功能障碍。BA通过促进短链脂肪酸的产生来调节肠道菌群使得注意力不集中得以缓解[27]。

目前，BA通过肠-脑轴这一通路改善认知功能障碍的作用机制仍不明确，但可以作为一个新的切入点深入探究。

5、 BA通过抑制自噬改善认知功能障碍

自噬是指在溶酶体内聚集的蛋白质、病原体或受损的细胞器等细胞质物质的生理分解代谢过程，在维持细胞内稳态中发挥重要作用[28]。在哺乳动物神经系统中，基础自噬对于维持正常功能和抗神经退行性变的稳态至关重要[29]。过度自噬破坏神经细胞内稳态，使个体易发生神经退行性或神经精神疾病[30]。学习和记忆缺陷与异常的自噬密切相关，抑制过度自噬可能有益于啮齿动物受损记忆的恢复。海马体是负责情绪整合、认知和记忆等高级神经活动的大脑区域之一[31]。长期SD可累积影响海马细胞增殖、细胞存活和神经发生的下降，可导致海马等神经行为的情绪、认知和记忆的恶化[31]。SD通过生理、分子和突触水平上的神经元网络改变而损害学习和记忆，导致认知功能障碍[32] 。

微管相关蛋白1轻链3(Microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)是细胞自噬过程中的一个关键蛋白，LC3-Ⅱ是LC3的一种形式，是自噬活性增强的标志。在对小鼠学习记忆影响的研究中，小鼠海马区的自噬表达物LC3-Ⅱ蛋白升高，经BA处理后LC3-Ⅱ显著下调，从而改善小鼠的认知能力及抑郁样行为[33]。BA预防大鼠认知障碍和情绪障碍，可能与通过调节星形胶质细胞表型抑制海马神经元过度自噬和凋亡相关。BA对自噬相关基因和线粒体动力学蛋白mRNA和蛋白表达水平的改变有明显的缓解作用[34]。

BA可以抑制神经元过度自噬，但其作用机制仍不明确，需要进一步探索。

6、小结与展望

SD会导致认知功能障碍，学习障碍和记忆力减退是最常见的临床表现。而认知功能障碍又可以加重SD。BA可以通过抗炎、抗氧化、抗血栓、调节肠道菌群平衡、抑制自噬改善认知功能障碍，但其更详细的机制，以及BA单方给药或者复方给药的方式等仍需要进一步探究。

基金资助:国家自然科学基金项目(81860215); 内蒙古自治区卫生健康委医疗卫生科技计划项目(202201400);

文章来源:向桂珍,苏晓静,贾建新,等.黄芩苷改善睡眠障碍引起的认知功能障碍机制的研究进展[J].国际老年医学杂志,2024,45(04):482-485.