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肾组织PLA2R抗原及其血清抗体与特发性膜性肾病预后相关性的Meta分析

2022-01-11 120 上传者：管理员

摘要：目的系统评价肾组织M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗原及其血清抗体与特发性膜性肾病(IMN)预后的相关性。方法检索建库至2021年1月数据库中符合研究目的中英文文献,根据纳入、排除标准筛选文献,采用纽卡斯尔-渥太华量表评价文献质量。根据肾组织PLA2R抗原阳性及阴性、血清PLA2R抗体阳性及阴性分组,提取连续型变量及二分类变量资料。采用RevMan 5.3软件处理数据,计算临床参数的均值差/标准化均值差、缓解率/不良预后率的相对风险及95%CI,采用Stata 16.0软件检测发表偏倚。结果最终纳入15项研究,共有1 292例IMN患者。PLA2R抗原及抗体阳性组基线血清清蛋白水平均低于阴性组(P<0.05),24 h尿蛋白水平均高于阴性组(P<0.05)。PLA2R抗体阳性组缓解率低于阴性组(P<0.05);PLA2R抗体阳性组及阴性组不良预后率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论肾组织PLA2R抗原及其血清抗体均与IMN患者的疾病严重程度相关;与PLA2R抗原相比,PLA2R抗体与IMN疾病进展关系更密切。

关键词：
M型磷脂酶A2受体
治疗效果
特发性膜性肾病
肾脏疾病
预后
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膜性肾病是指一组以肾小球基底膜增厚和免疫复合物沉积在基底膜上为特征的肾脏疾病。根据病因可分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病两种(SMN)[1]。其中，IMN较为多见。研究表明，约40%的IMN患者最终发展为终末期肾病(ESRD)[2]。由于缺乏可靠的生物标志物，IMN患者对免疫抑制剂的反应难以预测，无法明确IMN治疗的最佳方式、用药时机和持续时间。以生物标志物为指导，以对确切发病机制的新认识为基础，个体化、合理化治疗IMN意义重大。2009年BECK等[3]在70%成年IMN患者血清中检测到M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体，并将其作为IMN的特异性标志物。另有研究结果证实，IMN患者肾组织中PLA2R抗原表达明显增强，提示用于诊断IMN的高特异度[4]。近年来PLA2R抗原及其血清抗体与IMN患者预后的相关性[5,6,7]存在争议，并且在此之前还没有被充分探索和阐明。本研究的目的在于量化PLA2R抗原、抗体与IMN患者预后的关系，为临床早期诊治提供更强有力的参考。

1、资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究类型为队列研究。(2)研究对象为肾活检诊断为IMN、年龄>18岁的患者。(3)暴露因素为研究组血清PLA2R抗体阳性或肾组织PLA2R抗原阳性，对照组血清PLA2R抗体阴性或肾组织PLA2R抗原阴性。(4)主要终点为患者随访结束时完全缓解或部分缓解；次要终点为不良事件，如肾损伤、持续蛋白尿、ESRD、复发和死亡。排除标准：(1)SMN患者；(2)重复发表；(3)综述、Meta分析、会议摘要、学位论文、评论等；(4)动物试验；(5)随访时间<6个月；(6)样本量小(<15例);(7)信息不足。

1.2文献检索策略

规范检索PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库、万方数据库。检索时间为建库至2021年1月，采用主题词和自由词联合检索的方式。英文搜索词包括“Glomerulonephritis, Membranous”[Mesh]、“Receptors, Phospholipase A2”[Mesh]、“remission”[Mesh]、“Cohort Studies”[Mesh]等；中文检索词包括“肾小球肾炎，膜性”“受体，磷脂酶A2”“缓解”和“队列研究”等。

1.3文献质量评价

由2位审稿人对文献的标题和摘要进行独立筛选，以剔除无关的文章；根据纳入和排除标准对其余文献的全文进行筛选。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入研究的文献进行质量评价，包括研究对象的选择、组间可比性和结局事件等评价内容。满分为9分，得分≥6分为高质量研究。如果2位审稿人意见不一致，则由第3位审稿人协商一致作出决定。

1.4统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续型变量采用均值差(MD)或标准化均值差(SMD)、二分类变量采用相对风险(RR)作为效应量，并计算了95%的置信区间(95%CI),P<0.05表示差异有统计学意义。异质性检验采用Q检验及I2检验，当纳入的研究没有显著异质性(P>0.1,I2<50%)时，采用固定效应模型进行分析；当纳入的研究存在显著异质性(P<0.1,I2>50%)时，采用随机效应模型进行分析，并采用敏感性分析等方法探讨异质性的来源。制作漏斗图并采用Stata16.0软件对发表偏倚进行Egger′s检验和Begg′s检验，P<0.05表示偏移显著。

2、结果

2.1文献检索结果

共检索出文献251篇，包括PubMed 98篇、Embase 74篇、Web of science 29篇、Cochrane Library 6篇、中国生物医学文献服务系统18篇、中国学术期刊全文数据库11篇、维普数据库3篇、万方数据库11篇及搜索综述中的相关参考文献1篇。根据纳入及排除标准，最终纳入15项队列研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]进行Meta分析，见图1。

图1文献筛选流程图

2.2纳入文献基本情况

本研究纳入的15项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]的一般情况见表1。本研究共纳入1 292例受试者，包括PLA2R抗原阳性组(442例)、阴性组(78例)以及PLA2R抗体阳性组(554例)、阴性组(218例)。其中4项研究[19,20,21,22]涉及PLA2R抗原，有10项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,18]涉及PLA2R抗体，有1项研究[17]涉及PLA2R抗原、抗体。在大多数研究中，临床终点根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南进行定义。其中，完全缓解(CR)定义为蛋白尿<0.3 g/24 h;部分缓解(PR)定义为蛋白尿<3.5 g/24 h,且下降达基线值的50%。缓解是完全缓解和部分缓解的联合终点。

表1纳入研究基本情况

2.3 Meta分析基线结果

2.3.1基线血清清蛋白水平比较

有4项研究[19,20,21,22]报道了PLA2R抗原阳性组及阴性组IMN患者的血清清蛋白水平，该4项研究间缺乏显著异质性(P=0.94,I2=0%),故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示PLA2R抗原阳性患者的血清清蛋白水平低于PLA2R抗原阴性患者[MD=-2.24(95%CI:-3.77～-0.70),P=0.004],见图2。有5项研究[11,13,14,15,18]报道了PLA2R抗体阳性组及阴性组IMN患者的血清清蛋白水平，该5项研究间存在显著的异质性(P=0.007,I2=72%),采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示PLA2R抗体阳性患者的血清清蛋白水平低于PLA2R抗体阴性患者[SMD=-0.88,95%CI(-1.33～-0.42),P=0.000 2],见图3。敏感性分析：逐项排除单个文献，均存在显著异质性。

图2 PLA2R抗原阳性组及阴性组清蛋白水平比较

2.3.2基线24

h尿蛋白水平比较有3项研究[19,21,22]报道了PLA2R抗原阳性组及阴性组IMN患者的24 h尿蛋白水平，该3项研究间缺乏显著异质性(P=0.30,I2=18%),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示PLA2R抗原阳性患者的24 h尿蛋白水平高于PLA2R抗原阴性患者[SMD=0.45(95%CI:0.16～0.75),P=0.003],见图4。有3项研究[11,16,18]报道了PLA2R抗体阳性组及阴性组IMN患者的24 h尿蛋白水平，该3项研究间缺乏显著异质性(P=0.45,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示PLA2R抗体阳性患者的24 h尿蛋白水平高于PLA2R抗体阴性患者[MD=2.01(95%CI:1.59～2.43),P<0.001],见图5。

2.4 Meta分析预后结果

2.4.1缓解率比较

有5项研究[17,19,20,21,22]报道了PLA2R抗原阳性组及阴性组IMN患者的缓解率，该5项研究间存在显著的异质性(P=0.01,I2=70%),采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示P=0.05,RR=0.85(95%CI:0.73～1.00),PLA2R抗原阳性组与阴性组IMN患者的缓解率差异难于界定；敏感性分析：逐项排除单个文献，均存在显著异质性。有11项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]报道了PLA2R抗体阳性组及阴性组IMN患者的缓解率，该11项研究间缺乏显著异质性(P=0.51,I2=0%),采用固定效应模型进行分析，结果显示PLA2R抗体阳性患者的缓解率低于PLA2R抗体阴性患者[RR=0.90(95%CI:0.82～0.98),P=0.01],见图6。Egger′s检验(P=0.974)和Begg′s检验(P=0.755),均未检出明显发表偏倚。

图3 PLA2R抗体阳性组及阴性组清蛋白水平比较

图4 PLA2R抗原阳性组及阴性组24 h尿蛋白水平比较

图5 PLA2R抗体阳性组及阴性组24 h尿蛋白水平比较

图6 PLA2R抗体阳性组及阴性组缓解率比较

2.4.2不良预后比较

有9项研究[8,9,10,11,12,13,14,15,16]报道了PLA2R抗体阳性组及阴性组IMN患者的不良预后，该9项研究间缺乏显著异质性(P=0.94,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示差异无统计学意义[RR=1.27(95%CI:0.85～1.89),P=0.24]。Egger′s检验(P=0.258)和Begg′s检验(P=0.466),均未检出明显发表偏倚。

3、讨论

IMN是老年人中最常见的肾病综合征病理类型[23],发病率呈逐年增高趋势[24]。IMN的临床诊断金标准为肾活检。评价患者病情及治疗效果主要依据监测24 h尿蛋白、血清清蛋白和血清肌酐[25]。随着对发病机制的深入研究，大量研究证实足细胞抗原及其自身抗体与IMN发生、病情发展有相关性。循环中的抗PLA2R抗体与肾小球足细胞上的PLA2R抗原结合，形成原位免疫复合物并激活补体，使机体陆续产生免疫损伤、蛋白尿、肾损伤。目前专家学者一致肯定血清PLA2R抗体在诊断IMN方面的意义，对于存在肾活检禁忌证的患者有极大帮助。

本研究基线结果的Meta分析中显示，IMN患者PLA2R抗原及抗体阳性组血清清蛋白均低于阴性组，24 h尿蛋白水平均高于阴性组(P<0.05)。其中血清清蛋白、24 h尿蛋白和缓解率，是膜性肾病治疗过程中的3项重要指标，用于反映膜性肾病的严重程度。从本研究可以看出，PLA2R抗原及抗体与IMN患者病情相关，这与目前越来越多的研究[26,27]结果较为一致。

在预后方面，IMN患者PLA2R抗体阳性组缓解率低于PLA2R抗体阴性组(P<0.05),而PLA2R抗原阳性组与阴性组缓解率差异较难定论(P=0.05),且存在显著异质性。PLA2R抗体阳性组及阴性组不良预后率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。其中PLA2R抗体阴性的患者缓解率更高已成为共识，但郭宁等[28]认为，IMN患者PLA2R抗原表达，阴性者较阳性者具有更高临床缓解率；LIANG等[29]认为，PLA2R抗体升高与IMN患者预后不良相关。分析本研究结果与以上文献结果不一致的原因：(1)只有5篇研究报道了肾组织中PLA2R抗原的表达数据，样本量相对较小、且全为来自中国的报道，这可能会影响结果；(2)本研究中不良事件包括肾损伤、持续蛋白尿、ESRD、复发和死亡，与LIANG等[29]文献中定义的不良预后内容不完全一致；(3)可能与各文献纳入研究对象的测量方法和治疗方式等有关。有必要建立肾组织PLA2R抗原及其血清抗体标准化检测方法，有助于更准确地分析二者检测结果的相关性和一致性。联合评估活检标本中的PLA2R抗原及循环PLA2R抗体，在疾病早期明确诊断PLA2R相关/PLA2R非相关患者，对精准、合理用药有重大意义。

众所周知，PLA2R抗体滴度随着疾病的进展而变化。基线时PLA2R抗体的阳性结果，在接受免疫抑制治疗后可能转为阴性；活检时PLA2R抗体的阴性结果，也可能随着疾病的发展而转为阳性。越来越多的学者致力于研究PLA2R抗体滴度高低与疾病预后的相关性。WU等[30]认为，PLA2R抗体阴性的IMN患者经保守治疗有较高的自发缓解率。因此，建议在IMN患者诊断时检测PLA2R抗体，对结果阴性的患者采取延迟免疫抑制治疗；王爱春等[31]发现，PLA2R抗体滴度高的患者完全缓解率低、达到缓解期所需时间长、经治疗缓解后抗体滴度下降或消失，而未缓解的患者治疗前后PLA2R抗体滴度基本无变化。但目前基于ELISA检测的PLA2R抗体阳性临界值仍有争议，分别有学者报道将临界值由20 RU/mL调整为14 RU/mL[32]、2.0 RU/mL[33]、2.7 RU/mL[34]、2.28 RU/mL[35]等；PLA2R抗体高效价和低效价的定义阈值也不一致[36,37,38]。今后，在确定PLA2R抗体阳性临界值及滴度高低的问题上必须达成共识，为PLA2R抗体滴度动态监测应用于临床铺平道路。

本研究的局限性：(1)样本量方面，本研究没有对PLA2R抗原与IMN不良预后率的相关性进行Meta分析，因为纳入的文献只有一篇对其进行了描述；(2)数据统计方面，对于I2>50%的研究只进行了敏感性分析、未进行亚组分析，因此无法完全评估纳入研究之间异质性的来源；(3)数据提取方面，未对PLA2R抗体进行动态监测，未对PLA2R抗体滴度高、中、低分组进行分析；(4)检测时机方面，未能按照IMN患者同样病理分级、分组进行数据分析。

综上所述，肾组织PLA2R抗原及血清PLA2R抗体与IMN患者疾病严重程度密切相关、在监测疾病活动性和指导治疗策略方面可能有潜在价值；血清PLA2R抗体更能反映疾病的活动性、预测治疗反应和临床结果。联合评估肾组织PLA2R抗原及其血清抗体，可用于监测IMN患者的疾病进展、疗效判断、指导临床进行个体化治疗。

参考文献：

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文章来源：叶莎,王路,刘亚丽.肾组织PLA2R抗原及其血清抗体与特发性膜性肾病预后相关性的Meta分析[J].国际检验医学杂志,2022,43(01):61-66+72.