慢性肾脏病(Chronickidneydisease,CKD)指的是由慢性肾炎、糖尿病、高血压等引起肾功能受损的一种慢性疾病,包括肾脏结构改变和功能异常,且病程不少于3个月,其临床表现以水肿、蛋白尿、血尿为主[1]。慢性肾脏病无对应的中医概念,在中医理论中,肾为封藏之本,主水液,对其具有调节作用,由CKD的症状和病机可知,其与“水肿”“虚劳”“关格”等中医病名相对应[2]。在CKD发展过程中,肾阳亏虚会贯穿始终,且随着病情进展,肾阳虚的相关症状也随之加重,且夹杂痰湿、瘀血、浊毒等,故肾阳亏虚的程度与CKD病情进展会相互影响,形成恶性循环,当至病情后期时,肾阳虚证会伴随气虚、阴虚、血瘀等证候出现[3]。目前,中医药治疗CKD取得良好进展,其以“治未病”思想为基础,对CKD的初期进行干预治疗,可有效延缓向肾衰竭期的发展,以达到未病先防,既病防变。五苓散与真武汤均是汉朝张仲景《伤寒论》中的方剂,两者均以利水渗湿为主要功效,有研究[4,5]提示,两方可对患有肾系疾病大鼠的肾功能起到保护作用。现以中医学理论为基础,综述近年来以五苓散合真武汤为主的实验和临床研究,以供参考。

1、慢性肾小球肾炎

慢性肾小球肾炎(Chronicglomerulonephritis,CGN)是因各种因素引起肾小球损伤的一种疾病,属于自身免疫病,通常被称为“慢性肾炎”[6]。CGN的主要临床症状为蛋白尿、血尿、水肿和高血压,在中医学中可将其称为“水肿”“腰痛”等。当前,西医对于CGN的治疗,多采取对症治疗,临床常用降压药和利尿剂,其缺点在于起效慢、疗效差、治疗时间长。近年来,研究发现,中西医结合可弥补单独使用西药治疗的缺点,治疗CGN的疗效优于单独使用西药治疗[7]。

1.1五苓散治疗CGN的疗效及机制

杨静等[8]运用五苓散原方治疗CGN患者52例,结果显示,五苓散可有效降低CGN患者24h尿蛋白定量、血肌酐及尿素氮水平,使肾功能得到明显改善,且通过对比两组患者的炎症因子变化,提示五苓散具备抗炎功能,可以减少副作用,安全性较高。

在有关CGN的发病机制讨论中,有研究发现,NF-κB作为一种可促进炎症反应发生的多效转录因子,由其主导的通路在接收信号后,会促使人体24h尿蛋白含量升高,造成肾功能损伤,对引发CGN起到关键作用[9]。仇之淼等[10]发现,五苓散能够抑制NF-κB的表达,减少炎症反应发生,从而缓解CGN患者的病情进展。该研究还发现五苓散可能通过对Nrf2的调控来改善肾功能,Nrf2具备抗氧化功能,能够缓解氧化应激反应带来的损害,修复CGN小鼠的肾损伤[10]。吴君等[11]发现,五苓散可通过抑制Wnt4/β-catenin信号通路表达,减缓CGN终末期出现的肾间质持续纤维化。

1.2真武汤治疗CGN疗效及机制

罗昭强等[12]选取60例CGN患者,予观察组(30例)服用加减真武汤,治疗后观察组临床总有效率(90.00%)远大于对照组(73.33%),提示真武汤治疗CGN有效。何丽换[13]观察了70例CGN患者,以西药盐酸贝那普利片为对照组,加减真武汤作为观察组,治疗后两组患者肢体浮肿、畏寒、腰痛等临床症状得以好转,24h尿蛋白定量和尿白蛋白/尿肌酐水平均下降,且观察组各项指标均优于对照组,提示真武汤联合盐酸贝那普利可有效改善肾功能,对CGN的治疗效果更佳。于增利[14]选取了94例脾肾阳虚型CGN患者,以卡托普利为对照组,观察组加用真武汤加减方,治疗后观察组24h尿蛋白定量和尿红细胞降低更明显,表明真武汤可以缓解患者的临床症状,利于CGN的治疗。

关于真武汤治疗CGN的机制,尹秀花等[5]发现真武汤通过降低血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-6水平来抑制炎症反应发生,保护肾脏免受炎性损害,从而使肾功能得到改善。

2、肾病综合征

肾病综合征(Nephroticsyndrome,NS)是一种因肾小球病变而导致的高蛋白尿和低白蛋白血症,以及水肿和高脂血症的疾病[15]。临床上多用免疫制剂和糖皮质激素治疗NS,但有可能导致患者消化系统出现不良反应,影响治疗效果[16]。NS属于中医学“水肿”“虚劳”范畴,其病位多在脾、肾,病理因素多以湿邪为主,其病因病机在于外邪侵袭、脾虚失运、肾虚失常、瘀血阻滞,临床以脾肾阳虚证多见。在治疗上,中医主张温肾利水,通阳化气[17]。在NS的所有临床症状中,水肿最为常见,也是引起患者就医的最主要原因,西医通常使用袢利尿剂缓解,但长期使用有导致肾功能不全的可能[18]。相较之下,临床研究提示,中药汤剂治疗NS的安全性优于西医激素类药物[19,20],其中,以五苓散、真武汤最为常见。

2.1五苓散治疗NS的疗效及机制

王晶晶等[21]治疗NS患者时,对五苓散方进行了加减,治疗后,观察组患者水肿消退时间较常规治疗的对照组患者短,且观察组24h尿蛋白定量也相对下降更显著,且观察组血清白蛋白的水平高于对照组,故说明五苓散加减方既改善水肿症状,也很好保护了肾脏功能,减少了白蛋白流失。王瑞等[19]在对照组患者采用强的松等西医综合治疗的基础上,运用五苓散联合腹针治疗40例观察组NS患者,治疗后,两组患者血清白蛋白、尿蛋白定量和血脂均有所改善,除水肿等临床症状缓解外,五苓散疗法还降低了使用激素带来的不良反应发生率。李蓓[22]采用五苓散联合甲泼尼龙治疗NS患者,结果显示,治疗组患者总有效率更高,且总胆固醇等结果也显示治疗组的效果优于对照组,提示五苓散与甲泼尼龙联合使用较甲泼尼龙单用疗效更好。

NS发病基础主要在肾小球滤过率增加和足细胞受损两方面,发病机制集中于由免疫细胞主导的功能紊乱引发免疫失常,李邱梦[23]通过Meta分析得到五苓散对NS的作用机制主要集中于调节水液代谢和保护肾功能:五苓散提取物可控制大鼠的水通道蛋白表达,从而调节抗利尿激素水平,减少肾脏对水的重吸收,且猪苓中含有的类固醇和多糖等物质均对肾脏起到保护作用。

2.2真武汤治疗NS的疗效及机制

孙静[24]对观察组36例NS患者进行真武汤联合艾灸治疗发现,其总有效率较用速尿片的对照组高,观察组24h尿蛋白定量也明显降低,血清钠和血清白蛋白水平上升幅度更加显著。何丽换[25]研究了70例NS患者,予对照组服用醋酸泼尼松片,观察组在此基础上加用真武汤,治疗后发现,观察组患者肾功能各项指标优于对照组患者,提示真武汤联合西药的治疗效果优于单用醋酸泼尼松治疗。

NS发病机制与炎性反应相关,滕玉霞等[26]实验发现,患有NS的大鼠在服用真武汤后,肾组织的炎性反应明显好转,外周血中TNF-α、IL-4、IL-8含量均出现降低,证明真武汤可通过调节免疫系统,使机体产生抗炎作用。有研究发现,真武汤可通过抑制肾小球和集合管的重吸收作用增加机体排尿量,其机制可能在于真武汤利用“AVP-V2R-AQP2”通路提高水通道蛋白表达,调节水液代谢,控制髓袢升支粗段增加Na+的排放,两者共同运作发挥利尿作用[27]。

3、慢性肾功能衰竭

慢性肾功能衰竭(Chronicrenalfailure,CRF)是指某些患者在疾病后期会出现肾小球滤过率下降,从而引发水肿等临床症状的综合征,此类患者多有慢性肾脏病,最终可发展为尿毒症期,危及患者生命[28]。CRF主要表现有肾功能不全、水钠潴留等,CRF属中医学“肾风”“水肿”“关格”等范畴,其病理因素主要是虚、浊、瘀、毒[29]。目前,临床上主要使用西药和透析延缓CRF进展,但会出现不良反应和肾源不足等问题。随着中医药的不断发展,运用中药汤剂治疗CRF的方案备受重视。

真武汤治疗CRF的疗效及机制。据研究所示,真武汤可改善CRF患者的肾功能指数,降低血流阻力,对动脉流速有所改善,治疗CRF有显著疗效[30,31]。马春成等[32]运用真武汤联合中药灌肠治疗慢性肾衰竭患者的临床研究发现,真武汤可以抑制抗利尿激素产生,并使肾小球通透性增加,促进血肌酐和血尿素氮排放。CRF患者随着疾病发展会出现T淋巴细胞受损,导致免疫功能异常,从而并发感染,临床常用CD4+/CD8+的比值评估免疫系统,根据马春成等[32]试验结果得到,口服真武汤的CRF患者在治疗后,外周血中CD4+/CD8+水平均升高,提示真武汤可通过调节机体的免疫系统以降低感染的发生概率。

陈鸿艳[33]观察59例CRF研究组患者使用真武汤发现,治疗后,患者舒张末期血流速度升高,提示真武汤可能通过降低肾脏动脉阻力指数,使得肾功能改善,可见真武汤具备通过改善肾脏动脉血流,以达到提高肾功能指标的作用。

4、糖尿病肾病

糖尿病肾病(Diabeticnephropathy,DN)是以糖尿病为基础,使血流动力学改变而引起肾小球纤维化,是引起终末期肾病的重要因素之一[34]。DN以长期白蛋白尿为特征,并伴有高血压和肾功能不全。目前,临床治疗DN主要通过控制血糖、血脂,调节尿蛋白排泄,维持肾功能[35]。中医学将DN称为“消渴”“腰痛”“水肿”等,其病位在肾,病及肝、脾、肾三脏,以五脏的气血阴阳亏虚为“本虚”体现,以湿热、气滞、瘀血等作为“标实”体现。DN病机是气阴亏虚,病由肾起,肾脏无以升清降浊,故有湿热瘀阻,治则为益气养阴、化湿清热。目前,临床上多采用ARB联合利尿剂治疗,但长期使用有可能出现电解质紊乱[36]。由于DN发病机制是蛋白、基因等多因素交织,西药仅能从单一方面进行干预,因而中医药治疗DN更有优势。研究发现,五苓散可以从多个方面治疗DN,其机制呈现出多靶点、多成分特点,可利用多种通路进行调控[37]。

4.1五苓散治疗DN的疗效及机制

郝晓博[38]运用五苓散加减方治疗DN患者,治疗后发现,两组患者的尿素氮等肾功能指标、血糖和血脂均得到改善,且观察组各项数据表现均优于对照组,表明五苓散可提升肾功能,降低血糖和血脂,治疗DN有效。陈宁[39]以30例DN患者为观察组,运用五苓散联合托拉塞米治疗,结果显示,观察组总疗效(93.3%)优于对照组(73.3%),观察组患者24h排尿量亦多于对照组,且两组患者均未有明显副作用,提示五苓散联合利尿剂治疗DN的疗效优于单用利尿剂,安全性较高。敬仁芝等[40]选取34位DN患者为观察组,采用五苓散联合罗格列酮治疗,结果显示,观察组患者肾功能改善情况更明显,且该组血糖和血脂亦优于对照组,提示五苓散联合降糖药治疗DN效果优于单用降糖药。研究显示,五苓散可促进患者排尿,减少尿蛋白排出,延缓DN病情发展[41,42]。

研究显示,五苓散延缓DN发展的机制可能是通过调控细胞凋亡通路及糖尿病并发症中炎症信号通路上的靶点实现[43]。王诗怡等[44]发现,五苓散改善糖尿病肾病作用机制靶点集中于AGE-RAGE通路、PI3K-Akt通路等,多是与糖尿病引起的并发症相关的通路;通过数据分析发现,五苓散治疗DN过程涉及CASP3、ESR1、RELA、AR等基因,起效的主要成分在于β-谷兹醇、常春藤皂苷元、二氢槲皮素等,此类物质均具有抗炎、抗肿瘤的功效。

4.2真武汤治疗DN的疗效及机制

近年来,研究显示,真武汤治疗DN疗效显著,其多用于治疗脾肾阳虚型糖尿病肾病[45,46]。吕正鑫[47]发现,加减真武汤具有延缓DN病情发展的作用,且改善临床表现,降低尿蛋白和肌酐,对照组(42例)进行常规治疗,合理饮食并口服氯沙坦,试验组(42例)加用真武汤,结果得到,患者血肌酐和尿素氮水平下降,且试验组低于对照组,提示真武汤治疗DN有效。田华燕等[48]用真武汤联合贝那普利治疗60例DN患者,治疗后发现,两组患者肾功能好转,氧化应激指标也有所改善,且观察组效果较对照组更好,观察组副作用控制较对照组好,提示真武汤联合贝那普利疗法具备一定安全性,值得用于临床。

综上,真武汤改善肾功能的方式主要包括降低蛋白尿、改善氧化应激水平、抑制炎症反应、刺激胰岛素分泌等。研究显示,真武汤具备增加肾小球通透性的功能,有利于机体排放尿素氮和肌酐,使白蛋白流失减少,该研究提示,真武汤调节DN患者的肾功能可能是通过TLR4/My D88通路基因表达实现[49]。雷映红等[50]研究发现,真武汤能够改善DN大鼠肾功能的机制在于调节IGF-1水平,IGF-1是一种可产生胰岛素样代谢反应的细胞因子,DN患者由于血糖异常导致IGF-1水平相对较高,在使用真武汤治疗DN大鼠的研究中得到:观察组大鼠的IGF-1蛋白及m RNA量较对照组明显降低,提示IGF-1可能是真武汤治疗DN的分子通路之一。

5、心肾综合征

心肾综合征(Cardio-renalsyndrome,CRS)是指心或肾出现功能异常时引发另一器官也呈现病理状态的一种综合征,包括ADQI在内的学界[51]于2010年提出了CRS的5个分型,以临床发病特点和病理特征为依据,将CRS分为:Ⅰ型(急性心肾综合征)、Ⅱ型(慢性心肾综合征)、Ⅲ型(急性心肾综合征)、Ⅳ型(慢性心肾综合征)、Ⅴ型(继发性心肾综合征)。由于目前临床上并无针对CRS治疗的系统方案,西医仅能根据其临床表现和发病机制,以改善心脏和肾脏功能为目的,使用利尿剂、神经激素拮抗剂和促红细胞生成素等,长期使用会引起GFR下降,造成严重肾损害[52]。在中医学中,心肾综合征无相对应的中医病名,根据其胸闷、水肿、喘憋等临床表现,可将其归属于“心悸”“胸痹”“痰饮”等范围。《格致余论》曰:“心为之火居上,肾为之水居下,水能升而火能降,一升一降,无有穷也。”中医学总结CRS的病机为“心肾不交”,即心火无法下注于肾,肾水无法上注于心,以心肾阳气亏虚为本,病久水聚成饮,浊积成毒,以痰饮、瘀血为标,逐步加重阳气损耗,形成恶性循环。中医治疗CRS以“心肾同治”思想为核心,以“温阳利水,交通心肾”为基本治则,以真武汤等作为经验方。

真武汤治疗CRS的疗效及机制。陈文忠等[53]选取60例CRS患者,随机分成两组,对照组采用一般疗法,予试验组患者服用真武汤,治疗后两组患者症状明显减轻,BNP、SCr、BUN水平均有明显降低,且试验组各项指标均较对照组更好,由此说明,真武汤可增强心脏和肾脏功能,改善氧化应激指标,治疗CRS有效。方少凡等[54]选择用真武汤辅助治疗CRS,治疗后发现,真武汤可以改善肢体浮肿、胸闷、心悸等症状,预后方面也进行了观察统计,加用真武汤的观察组患者在生存率和生存期方面均优于仅采用常规治疗的对照组。牛白璐等[55]选取100例CRS患者,以厄贝沙坦等西药治疗作为对照组,加用真武汤为治疗组,结果显示,两组患者BUN等肾功能指标、CRP等炎症因子水平均下降,且观察组指标更优,提示真武汤联合厄贝沙坦、美托洛尔治疗CRS的疗效优于单用西药,可明显改善肾脏功能,降低炎性反应,改善循环血量。

CRS发病过程多是由于心功能不全导致肾小管细胞出现纤维化,从而引起肾功能不全,而肾脏异常又会通过贫血等病理因素加速心脏衰竭,在此恶性循环中,脏器组织纤维化成为关键节点,硫酸吲哚酚(Indoxylsulphate,IS)是尿毒素的一种,是导致肾脏纤维化的主要原因之一,IS在正常人体内含量极低,当出现肾脏功能异常时,IS会在体内积聚,且随着病情发展而升高[56]。王慧敏等[57]研究发现,真武汤可通过降低IS水平从而对心脏、肾脏起到保护作用。吴奕章等[58]猜测真武汤通过降低IS浓度治疗CRS的机制在于随着体内IS水平降低,转化生长因子的表达受到抑制,CollagenⅠ蛋白合成减少,从而减缓心、肾的纤维化速度。

6、结语

五苓散和真武汤虽均有温阳利水之功,但两者针对病机不同,五苓散除治疗太阳经病之水肿外,《金匮要略》中记载其可用治下焦痰湿壅盛之眩晕;真武汤可补命门之火,善治肾阳亏虚之水肿,故对于不同患者,应做到“观其脉证,知犯何逆,随证治之”。综上,对于CKD治疗,西医多主张用激素类药物以达到短期内快速好转的目的,但会带来高血压、肥胖等不良反应,且当病情进展至肾衰竭期时,由于肾脏供体短缺,多数患者仅能选择透析疗法,因而会对患者及家属造成极大负担,中医药则会大幅提高治疗CKD的有效率。五苓散与真武汤作为中医传统方药,两方药物组成种类少,用药量轻,其可改善肾功能,延缓病情进展。根据中医学“异病同治”思想,两方除可用于治疗CKD外,也可用于治疗心力衰竭、肝硬化腹水、脑水肿等疾病。然而,目前关于五苓散合真武汤的临床研究多聚焦于短期观察阶段,多数观察疗程在6个月左右,且疗效评定指标较为单一,多以BUN等肾功能指标为主,缺乏对原方治疗CKD作用机制的探讨,还应重视相关动物药理学实验研究,故通过科学方法深入探索五苓散合真武汤治疗CKD的药理机制,开展疗程更长、指标更为全面的医学研究可作为今后的研究方向。

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基金资助:辽宁省教育厅基本科研项目(LJKMZ20221307);

文章来源:冯藜馨,樊旭,黄钰莹.五苓散合真武汤治疗慢性肾病研究进展[J].亚太传统医药,2024,20(02):231-236.