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腹膜透析患者包裹性腹膜硬化诊疗进展

2024-03-12 192 上传者：管理员

摘要：腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)目前广泛应用于终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)患者的长期治疗。包裹性腹膜硬化(encapsulating peritoneal sclerosis,EPS)是长期腹膜透析患者少见的严重并发症，病死率高。EPS的临床症状主要包括不规则、持续或频繁的胃肠道梗阻症状，常伴有剧烈腹痛、恶心和呕吐。影像学多表现为腹膜进行性纤维样增厚、硬化，导致肠包裹，继而出现部分或完全性肠梗阻。本综述旨在从EPS的发病机制及诊疗进展做一介绍。

关键词：
包裹性腹膜硬化
发病机制
尿毒症
终末期肾病
腹膜透析
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腹膜透析(peritoneal dialysis,PD)目前广泛用于终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的长期治疗，其可显著减少尿毒症患者治疗相关的并发症。包裹性腹膜硬化(encapsulating peri‐toneal sclerosis,EPS)是一种罕见的临床综合征，国际腹膜透析学会将其定义为“弥漫性粘连增厚的腹膜引起持续、间歇或反复肠梗阻的综合征”[1]。不同国家的EPS总体发生率为0.7%～8.9%，发生风险随PD时间延长而增加，其死亡率可高达37.5%～57.1%[2,3,4]。EPS的发病率、死亡率不同国家差异如此之大，一般认为与遗传因素、PD治疗的差异(例如透析剂量、透析液葡萄糖暴露、使用生物相容性液体)相关[5]。研究显示年轻患者、长腹膜透析龄、使用消毒剂、腹膜炎持续时间长、多发腹膜炎或难治性腹膜炎[6]可能与高EPS发生风险有关。此外，使用β受体阻滞剂、肾移植后抗排异药物、肿瘤、腹腔手术等非PD相关因素在EPS的发生中也扮演着重要作用[7,8]。

EPS以超滤衰竭(ultrafiltration failure,UFF)和高转运体状态为特征；同时持续的腹腔内严重炎症导致肠梗阻、肠道包裹，最终拔管或死亡[9]。EPS是长期PD患者较为严重但不多见的并发症之一，预后差、死亡率高。其发病机制尚不完全清楚，早期诊断存在困难，治疗缺乏统一方案。本综述将对EPS发病机制做一介绍，着重探讨EPS诊断及治疗方法。

1、EPS发病机制

EPS的发病机制尚不明确，当前较为公认的可能机制是“二次打击学说”[10]。在开始腹膜透析后，尿毒症环境及毒素、腹膜透析液(低pH值、高葡萄糖浓度)、葡萄糖降解产物(glucose degradation products,GDPs)、晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products,AGEs)/AGE受体等刺激将会对所有PD患者的腹膜造成损害(即第1次打击)。第1次打击导致PD患者出现长期慢性炎症，引起腹膜间皮间破裂、腹膜纤维化。这种慢性损伤的病变程度随着透析时间延长而逐渐加重。在前述腹膜慢性炎症基础上若合并有第2次打击(如感染性腹膜炎、化学制剂、突然终止PD、器官移植、遗传易感性等)，将激活一系列炎症细胞因子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、结缔组织生长因子(connec‐tive tissue growth factor,CTGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、AGEs等。这些炎症因子促进腹膜新生血管形成、诱导腹膜间皮到间充质细胞的转分化、促进纤维细胞生成、抑制纤维溶解，导致间皮细胞枯竭，增加细胞外基质成分的产生和纤维生成[11]，最终导致腹膜出现纤维化、粘连形成、肠包裹，形成腹茧症。

2、EPS诊断

肠梗阻是EPS的基本特征，临床常表现为腹痛(86%)、腹胀(82%)、恶心呕吐(54%)、排便习惯改变、排便困难，可能伴有炎症标志物水平升高或血性腹透液(7%～50%)。这些症状通过禁食可得到改善，但几个月后又复发且复发时间逐渐缩短。随着病情进展，上述症状逐渐加重，可出现严重腹痛、呕吐、厌食、营养不良、体质量减轻及腹部包块，此外可同时合并有难治或再发性PD相关性腹膜炎、肠梗阻、肠坏死穿孔、消化道出血。

影像学是诊断EPS的重要依据。B超见孤立的肠袢扩张伴肠活动减弱、纤维性粘连，整体外观类似“花椰菜”；腹膜回声增强，可呈“三明治”征。腹部X线平片可见气液平面、肠腔扩张，提示肠梗阻，偶可见肠壁钙化。消化道钡餐见肠袢扭转、粘连，伴有不同程度肠活动减弱，造影剂通过时间延长，呈“手风琴”样外观[12]。计算机断层扫描是EPS诊断中研究最多、最常用的成像技术。目前公认的EPS特征性CT表现包括肠壁和腹膜增厚、钙化、包裹性腹腔积液、肠粘连、肠管扩张及液体分腔或分隔等。需要注意的是，在不具备上述症状时，单独的影像学变化并不能诊断EPS。

形态学方面可直接肉眼观察到腹膜出现EPS特征性的改变，如腹膜增厚粘连呈褐色，肠袢部分或全部被增厚的纤维组织包裹，严重时硬化层可完全覆盖肠袢如皮革，形成腹茧症[12]。EPS组织学表现是非特异性的，可见腹膜间皮细胞丢失，毛细血管增生，纤维蛋白及胶原组织增生、沉积[9]。

EPS是慢性、隐匿性发生的疾病，早期通常不易识别。部分学者尝试使用腹腔镜来检查腹膜，但因其侵入性并不能重复进行。在此基础上，日本开发了一种专为PD患者设计的超细内窥镜[13]。该内窥镜的直径为1.5 mm，可以插入PD导管。使用弯曲导管尖端的内窥镜可以看到150°视野范围。对10例患者的临床试验证明了使用该设备进行手术的安全性、可行性；使定期观察患者的腹膜状态、早期发现EPS成为可能。

3、EPS治疗

3.1停止PD

一旦诊断EPS，应立即停止PD，转为血液透析治疗以防止进一步的腹膜损伤。但需要注意这种方法并不总是可以逆转腹膜纤维化的进展。研究表明超过一半的EPS病例通常在停止腹膜透析2年后被确诊，而较轻的EPS病例甚至可能在停止PD后恶化。这可能与没有腹腔灌洗来去除纤维蛋白、促纤维化因子和细胞因子有关。日本的1项前瞻性研究将部分PD患者在停止PD后仍保留腹膜透析管并规律进行腹腔灌洗[14]，结果显示灌洗组的EPS总体发生率明显低于非灌洗组。但目前仍缺乏有效证据证明腹腔灌洗对EPS的发展过程存在有益影响。

3.2抗纤维化治疗

他莫昔芬是一种用于治疗乳腺癌的选择性雌激素受体调节剂，其可以抑制TGF-β的活性，具有很强的抗纤维化作用。荷兰1项纳入63例EPS患者的回顾性研究结果显示：未使用他莫昔芬治疗组与使用他莫昔芬治疗组2组间死亡率具有显著差异(74.4%比45.8%,P=0.03)。在调整PD龄、使用皮质类固醇和使用肠内营养后，生存分析结果显示使用他莫昔芬可以提高EPS患者生存率[15]。

他莫昔芬治疗的剂量和疗程没有明确界定。大多数研究每天使用10～40 mg，荷兰EPS注册表建议从20 mg每日2次开始[16]。只要基本病情得到控制，并且患者有临床症状好转或影像学改变，治疗就应该继续至少1年，此后逐渐减少。邹艳等人[17]使用泼尼松20 mg联和他莫昔芬治疗1例狼疮性肾炎的PD患者，在随访1年时间内，患者消化道症状消失且营养得到了改善。相似的，Liakopoulos V等人[18]报道了1例28岁的EPS患者，该患者起病初始使用皮质类固醇和他莫昔芬(20 mg/d)治疗，皮质类固醇在18个月时停药，而后使用他莫昔芬20 mg/d长期维持治疗10年。该患者在长达10年的随访时间内，胃肠道并发症、营养状况和整体健康相关生活质量方面均得到了改善。但考虑到他莫昔芬的副作用，在开始治疗前均需要对深静脉血栓形成、中风、潮热和子宫内膜癌等副作用进行个体化评估。

3.3抗免疫治疗

抗免疫治疗药物主要包括皮质类固醇和免疫抑制剂如硫唑嘌呤、西罗莫司、霉酚酸酯等。皮质类固醇是治疗EPS最常用的药物，其能够抑制腹膜炎症过程并抑制胶原蛋白的合成。在日本关于皮质类固醇对EPS治疗有效性的研究中，15例患者患有II期EPS(恶心和腹泻、轻度炎症、部分硬化和肠道肿胀)，20例患者患有III期EPS(轻度至重度炎症、大面积腹膜硬化和粘连)，4例患者患有IV期EPS(慢性肠梗阻，肠管收缩，无轻度炎症)。每日皮质类固醇剂量2.5～60 mg，给药时间为1～36个月。结果显示79%的II期病例、57%的III期病例和50%的IV期病例实现了肠道功能恢复，死亡率分别为3.6%、14.3%和25%[19]。因此，皮质类固醇的使用似乎只在疾病的早期阶段和存在有腹膜炎症迹象的患者中适用，而在慢性损伤较多和纤维化程度较重的患者中效果较差。

硫唑嘌呤、霉酚酸酯、西罗莫司均已单独或与类固醇结合治疗EPS，在存在持续炎症的情况下可能改善EPS。但相关有效性的证据仅基于病例报告，缺乏临床试验。

3.4营养支持

营养不良是EPS发病时的一个主要特征。据统计，70%的EPS患者存在营养不良，80%的EPS患者存在血浆白蛋白水平下降。营养支持最好由专业营养师指导，主要包括口服营养、肠内营养和肠外营养。营养支持应该尽早开始，而且可能需要持续较长时间。出现肠梗阻相关症状、外科手术前后需要及时给予全胃肠外营养支持治疗，以使胃肠道充分休息。研究显示保守营养支持治疗EPS长期生存是可行的，患者生活质量与其他ESRD患者相似[20]。

3.5外科手术

如前所述，腹膜包裹硬化最终导致慢性肠梗阻，而抗炎药物在改善临床症状方面效果有限。当发生不可逆性肠梗阻时，外科肠粘连松解术是治疗的最佳选择，手术后患者可获得较高的症状缓解率和生存率[21]。但手术措施并不能改善腹膜的恶化，在手术后6～12个月，随着纤维化腹膜的重新形成可出现肠梗阻复发。日本对243例进行手术治疗的EPS患者回顾性观察，结果显示约23.9%的患者在手术后中位20个月因复发肠梗阻需要再次手术[22]。在此基础上，Kawanishi H[23]等人改良了传统手术方式，在肠粘连松解手术后将肠道环缝合在一起以防止手术后再次肠梗阻(Noble手术)。Noble手术较传统手术死亡率、复发率均略有下降。常见的手术后并发症包括手术后早期小肠梗阻、腹内感染、肠皮瘘、短肠综合征和肠穿孔[24]。小肠梗阻常继发于过度操作肠道、长手术时间和肠道水肿，一般在手术后30天内出现。其是可逆性的，在充分肠道休息和全肠外营养治疗后通常没有后遗症。

4、预防措施

预防EPS的关键是腹膜保护策略，现阶段临床较为可行的腹膜保护策略就是制定个体化透析方案。长期透析患者建议使用生物相容性较好的PD液替代。使用中性pH、低GDPs透析液与艾考糊精透析液可减少高浓度葡萄糖透析液暴露。此外应定期对PD患者行腹膜平衡试验，对于长期高转运状态、超滤量低需应用高浓度透析液或反复发生腹膜炎的患者，必要时应停止PD。这部分患者转为血液透析后，仍应密切观察是否存在EPS的临床特征，因为EPS可能在转至血液透析一段时间后发生。

综上所述，EPS是长期腹膜透析治疗少见而严重的并发症，其发病机制尚不明确。常见药物治疗使用数据有限，疑似EPS的患者应尽早转诊至具有EPS手术专业知识的医院进行多方面综合治疗。认识EPS的严重性，避免可能的危险因素，早期识别并及时诊治是改善长程腹膜透析患者预后的重要策略。

作者贡献：娄芳芳：撰写、修改文章；刘晓怡：文献整理；谢超：提供思路；孔耀中：整体构思布局、修改文章。

文章来源:娄芳芳,刘晓怡,谢超等.腹膜透析患者包裹性腹膜硬化诊疗进展[J].中国血液净化,2024,23(03):197-199+218.