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GnRH-a激动剂联合hCG促排卵方案应用于卵巢高反应对患者体外受精-胚胎移植临床结局的影响

2020-07-01 232 上传者：管理员

摘要：目的探讨促性腺激素激动剂(GnRH-a)联合小剂量人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱发排卵对卵巢高反应患者体外受精-胚胎移植的临床结局影响。方法回顾性分析2016年12月至2017年12月在南京医科大学附属妇产医院本中心采取GnRH拮抗剂方案进行控制性超促排卵,行体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)助孕的546例患者的临床资料,将因卵巢高反应分别使用GnRH-a联合5000UhCG促排卵(hCG大剂量组,n=159)及GnRH-a联合2000UhCG促排卵(hCG小剂量组,n=212)的患者作为研究组,同期采用标准的hCG10000U促排卵的患者作为对照组(n=175),比较各组患者的治疗结局。结果三组患者促性腺激素(Gn)启动剂量及用药时间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。hCG大剂量组患者hCG促排卵日血清雌二醇(E2)水平[17513.52±4846.85)pmol/L]及hCG小剂量组患者[(20384.11±7754.78)pmol/L]显著高于对照组患者[(16678.67±3826.79)pmol/L](P=0.000)。两研究组的获卵数、2PN数、胚胎数、优胚数及优胚率方案高于对照组(P<0.05),同时hCG大剂量组优胚率均高于hCG小剂量组(P<0.05)。hCG大剂量组、小剂量组与对照组三组间卵巢过度刺激综合征(OHSS)率(1.3%、0.5%、2.9%)发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论对于GnRH拮抗剂方案的高反应患者,采用减量联合促排卵方案,可提高优胚率及可移植胚胎数,不增加OHSS发生率。

关键词：
促性腺激素释放激素拮抗剂
促性腺激素释放激素激动剂
促排卵
生殖遗传
高反应
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1978年,世界首例试管婴儿诞生。近40年来,体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术的广泛应用,给广大家庭带去了福音。试管婴儿技术是一项复杂的医学治疗过程,广大专业医生在不断追求改善成功率的同时,也不断致力于提高治疗的安全性。卵巢过度刺激综合征是辅助生育技术的主要并发症[1]。近年来,随着患者IVF-ET的广泛开展,OHSS发生率呈上升趋势。接受IVF-ET的患者中,约20%发生OHSS,其中重度的发生率为0.5%～5%[2]。一旦发生OHSS,不但增加患者的痛苦、增加额外的医疗花费,重度OHSS还可能导致严重并发症,甚至可能危及生命。因此,如何预先识别高反应人群、如何降低高反应风险及发生高反应后如何补救、降低OHSS发生率或严重程度,一直是辅助生殖技术领域研究的热点问题,尤其是多囊卵巢综合征或多囊卵巢样、年轻、体型瘦小的发生高反应高危人群[3,4]。有研究显示,促性腺激素释放激素拮抗剂与传统的GnRH激动剂方案相比,拮抗剂方案可降低高危患者发生中重度OHSS的风险[4]。同时,目前有循证医学证据表明,拮抗剂方案可显著降低OHSS的发生概率[5]。

有文献在1990年首次报道了拮抗剂方案进行控制性卵巢刺激(COH),使用GnRH-a促卵母细胞成熟(即扳机,诱导排卵),也能够有效地诱导卵母细胞最终成熟,并显著降OHSS的发生率[6]。但是,有学者认为,单独使用GnRH-a诱导排卵,可有高达25%的患者出现卵巢反应差或卵巢低反应,即不能达到满意的促黄体生成素(LH)水平,可能影响体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)获卵率、卵成熟率等治疗结局[7]。又有学者提出GnRH-a促排卵同时加用小剂量hCG,可能改善的临床治疗结局,但是否会由于使用外源性hCG导致OHSS的发生风险增加[8]?高反应患者GnRH-a联合低剂量人绒毛膜促性腺激素(hCG)扳机应用是否安全有效?对妊娠结局是否产生影响?仍需进一步研究。本研究采用回顾性队列研究。546例患者的妊娠结局,以探讨GnRH-a联合小剂量hCG诱发排卵对卵巢高反应患者体外受精-胚胎移植的临床结局影响

资料与方法

一、研究对象

选择2016年12月至2017年12月于南京医科大学附属妇产医院生殖中心接受IVF-ET拮抗剂灵活方案的高反应患者546例为研究对象。按hCG注射日血清雌二醇(E2)水平及获卵数,将考虑为卵集高反应的患者纳入分析。高反应患者定义为hCG注射日的血清E2>11010pmol/L(3000pg/ml)或获卵数>15枚,符合其中一项即为卵巢高反应。按使用药物的不同,将患者分为研究组(hCG大剂量组(n=159)采用GnRH-a联合5000UhCG促排卵,hCG大剂量组(n=212)采用GnRH-a联合2000UhCG促排卵);对照组(n=175)采用hCG10000U促排卵。三组患者的年龄、体质指数(BMI)、不孕年限、基础FSH、基础LH、基础E2、窦卵泡数、促性腺激素(Gn)时间、Gn起始剂量及总Gn用量比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1三组患者一般资料比较(χ¯±s)

二、纳入和排除标准

纳入标准:①年龄<40岁;②采用GnRH-A灵活方案进行IVF/ICSI助孕。排除标准:①子宫畸形、子宫黏膜下肌瘤、宫腔粘连等;②染色体异常需行胚胎植入前遗传学诊断患者;③合并未控制的内分泌疾病,例如高泌乳素血症、甲状腺功能异常等;④既往接受IVF-ET治疗周期2个周期以上;⑤接受供精IVF-ET治疗的患者;⑥因男方因素行IVF-ET治疗的患者。

三、用药方案

在月经周期第3天起用注射用重组人促卵泡激素(Gn,果纳芬,MerckSerono公司,德国),起始剂量150～225U/d,当达到下列3项条件之一时开始注射醋酸西曲瑞克(思泽凯,默克雪兰诺,德国)0.125～0.25mg/d:①至少一个卵泡直径≥14mm;②E2>2202pmol/L;③LH>10U/L。定期监测卵泡发育情况并及时调整用药,当2-3个主导卵泡直径≥18mm并结合血E2、LH及孕酮(P)水平,注射用绒毛膜促性素(hCG,珠海丽珠制药)10000U诱发排卵。hCG大剂量组患者诱导排卵药物为注射用醋酸曲普瑞林(GnRH-a达菲林,IpsenPharmaBiotech公司,法国)0.2mg加低剂量人绒毛膜促性腺激素5000U(hCG,珠海丽珠制药,中国),hCG小剂量组扳机药物为GnRH-a0.2mg加低剂量人绒毛膜促性腺激素2000U(hCG,珠海丽珠制药,中国),对照组患者扳机药物为注射用人绒毛促性素10000U。三组患者均在诱导排卵后35～36h后在阴道B超引导下取卵。

四、IVF/ICSI及胚胎培养、移植

获卵后根据患者行常规IVF或ICSI,16～18h后观察受精情况,体外培养72h胚胎移植或进行胚胎冷冻。取卵后第3天对患者是否需要胚胎冷冻进行评估:对hCG日血E2≥8000pmol/L、获卵数≥25枚或取卵日卵巢直径≥10cm者,在与患者充分沟通后建议患者放弃新鲜胚胎移植行全胚冷冻。移植的患者自取卵日起每天肌内注射黄体酮注射液(浙江仙踞制药股份有限公司)40mg,2次/d,用药至移植后14d测定血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG),阳性者14d后行B超检查。以下两种情况均诊断临床妊娠:①宫腔内有妊娠囊及胚芽;②流产、异位妊娠、宫内外多部位同时妊娠,病理检查见绒毛。

五、监测指标

本文纳入研究共546例患者。主要监测指标为:平均获卵数、受精率、优质胚胎率、可利用胚胎率(按BournHall标准进行分级,取卵后第3天胚胎有6～10个卵裂球,评分Ⅱ级以上或第5天3BB以上的胚胎为优质胚胎,评分Ⅳ级以上的胚胎为可利用胚胎)、OHSS率、妊娠率、异位妊娠率及流产率。

六、统计学分析

采用SPSS17.0统计学软件对所得数据进行分析。分类资料采用百分率表示,其他资料采用均数±标准差(χ¯¯±s)表示,计量资料组间比较采用ANOVA检验,计数资料采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、三组患者受精情况比较

三组患者体的获卵数、2PN数、胚胎数、优胚数及优胚率比较,差异有统计学意义(P<0.05),hCG大剂量组和hCG小剂量组的获卵数、2PN数、胚胎数、优胚数及优胚率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),hCG大剂量组的优胚率高于hCG小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2三组患者受精情况比较(χ¯¯±s)

二、三组患者OHSS数目比较

与研究组相比,对照组OHSS发生率2.9%(5/175),hCG大剂量组OHSS率为1.3%(2/159),hCG小剂量组OHSS率为0.5%(1/212),三组间OHSS率比较,差异无统计学意义(P=0.202)。

三、三组患者妊娠结局比较

对照组临床妊娠率为53.7%(29/54),hCG大剂量组临床妊娠率为50.0%(7/14),hCG小剂量组临床妊娠率率为51.9%(14/27),对照组异位妊娠率与流产率分别为10.3%(3/29)和10.3%(3/29),hCG大剂量组异位妊娠率为14.3%(1/7),流产率为0;hCG小剂量组流产率为7.1%(1/14),异位妊娠率为0。三组间临床妊娠率、宫外孕率及流产率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

讨论

人绒毛膜促性腺激素作为天然黄体替代物,可诱导卵泡最终的成熟及减数分裂的恢复[9],已经成功应用数十年,是超促排卵过程中最常用的扳机药物,尽管在合适的时机给予合适剂量的hCG来诱导卵泡成熟,所获的卵母细胞仍有部分处于生发泡(germvesicle)期或第1次减少分裂中期。有学者认为,GnRH-a可替代hCG诱发卵母细胞的最终成熟,GnRH-a激发垂体的“flareup”效应,形成LH峰,诱导LH和FSH释放,与自然周期更为类似,可显著减少OHSS的发生[10,11]。但也有数据表明,单纯使用GnRH-a诱导排卵,会有25%的患者出现LH水平升高不足,患者可能因无法达到足够的LH水平而发生对GnRH-a诱导排卵反应不良,从而影响卵母细胞最终成熟和试管婴儿治疗结局反应不佳等情况[12]。

有研究显示,对于单独使用GnRH-a诱导排卵的患者,新鲜周期移植后临床妊娠率、胚胎着床率及活产率均低于标准诱导排卵患者,同时流产率则显著升高[13]。分析其发生原因可能为GnRH-a诱导排卵引发的内源性LH峰水平较低、持续时间较短,并且GnRH-a触发排卵后能导致黄体溶解,因此影响了新鲜周期黄体功能。因此,也有学者提出,加强黄体支持方案,以得到满意的新鲜周期治疗结局[14]。2008年,有研究提出了双扳机药物诱发排卵,即联合应用GnRH-a及小剂量hCG来诱导卵母细胞最终成熟,最早是用来预防OHSS的发生[13]。现已有研究证实,在卵巢高反应人群中应用联合诱导排卵方案与单独使用hCG诱导排卵相比,能够激发内源性的FSH和LH,提高卵母细胞成熟率[15,16]。

联合诱导排卵是指应用GnRH-a及低剂量的hCG联合促进卵母细胞的最终成熟,最先应用于预防OHSS[17,18]。有研究显示,在卵巢高反应人群中运用联合诱导排卵与单独使用hCG诱导排卵相比,能够激发内源性的FSH和LH,提高卵母细胞成熟率以及活产率[17,18]。本文研究数据表明,hCG大剂量组及hCG小剂量组患者hCG注射日E2水平显著高于对照组,提示了联合诱导排卵组的卵巢高反应的程度可能高于标准诱导排卵组。在超促排卵过程中,促性腺激素时间、起始剂量及总用量无统计学差异,而hCG注射日E2水平及胚胎数,显著高于对照组,这一结果也提示了联合诱导排卵组的患者,可能其本身对Gn的反应性更高。

在本研究中,新鲜周期治疗结果方面,三组间2PN数、优胚数及优胚率有统计学差异,患者没有发生对诱导排卵反应不良。与对照组相比,使用GnRH-a联合小剂量hCG诱导排卵能够有效提高优胚率可可移植胚胎数,降低OHSS发生风险,说明在获卵数相当的前提下,使用GnRH-a联合小剂量hCG诱发排卵有可能通过提高卵母细胞质量提高优胚率及可移植胚胎数,并且没有增加OHSS的发生率。

在优胚率方面,hCG大剂量组及hCG小剂量组组内有显著差异,考虑虽然低剂量hCG可诱导卵母细胞成熟,但是随着hCG剂量的增加,卵母细胞成熟率增加,卵母细胞数也增加有关。因此考虑联合5000UhCG较2000UhCG的诱导排卵效果更好。

在治疗安全性方面,三组患者的临床妊娠率均超过45%,差异无统计学意义,异位妊娠率及流产率相比,也无统计学意义。联合低剂量hCG诱导排卵方案,临床妊娠率得到满意的结局,且流产率并未增高。证实了低剂量联合诱导排卵的有效性。hCG小剂量组OHSS发生率(0.5%)较对照组(2.9%)降低,考虑较低剂量的hCG联合GnRH-a双扳机,可降低OHSS发生风险,虽然无明显统计学差异,但是有下降趋势。考虑可能与纳入研究的样本量不足有关,今后需要增加样本量,加强后续验证,以证实本研究联合诱导排卵方案的有效性及安全性。

本文的研究结果提示,对于在拮抗剂方案诱导排卵过程中,发生卵巢高反应的患者应用联合诱导排卵策略,能够得到满意的临床结局,且不增加OHSS发生率。

参考文献：

[1]杨启杭,何妲,黄向红,等.预防中重度卵巢过度刺激综合征的回顾性研究[J].生殖医学杂志,2018,27(12):1224-1231.

[3]任昀,李蓉,范燕宏,等.重度卵巢过度刺激综合征发病风险因素的预测研究[J].生殖与避孕,2016,36(9):719-725.

李欣,凌秀凤,赵纯,张军强,张娟.GnRH-a激动剂联合hCG促排卵方案对卵巢高反应患者体外受精-胚胎移植临床结局的影响[J].中国妇产科临床杂志,2020,21(02):133-137.