线粒体DNA(MitochondrialDNA,mtDNA)作为细胞内线粒体的独特遗传物质,对细胞能量代谢、分化、增殖等生理过程起着至关重要的作用。近年来,随着对mtDNA与疾病之间关系的深入研究,人群逐渐认识到血液mtDNA不仅在细胞生理活动中扮演关键角色,且其异常变化与多种疾病的发生发展密切相关。同时,血液mtDNA丰度的变化不仅反映了血液中线粒体功能的异常,而且与个体的年龄、性别、生活方式等因素有着复杂的关联。此外,在心血管疾病、肾脏疾病、癌症等方面,血液mtDNA丰度的变化被认为是这些疾病潜在的生物标志物和病理机制中的重要环节。然而,尽管这些发现为疾病的诊断与治疗提供了新的视角,但当前在精准界定血液mtDNA丰度与人类疾病之间关系的研究上仍面临诸多挑战。通过对现有文献的综合分析,旨在为理解血液mtDNA丰度在疾病中的作用提供更深入的见解,并为未来的临床应用和治疗策略的开发提供科学依据。

1、血液线粒体

DNA丰度成为了研究人类疾病的重要工具在真核细胞中,线粒体在细胞能量代谢、细胞分化、增殖、重编程和衰老中起着至关重要的作用。线粒体内部携带着独特的遗传物质———mtDNA,当mtDNA发生突变时,如点突变、缺失或拷贝数变异等,就会导致线粒体功能障碍[1],进而引发细胞内氧化应激水平升高,激活炎症信号通路,最终导致细胞损伤和炎症反应的加剧。单个线粒体中包含了线粒体基因组的多个拷贝,即mtDNA拷贝数,表示的是基因组中mtDNA的含量,可以反映氧化应激水平以及线粒体的质量和功能[2],也是衡量mtDNA丰度的一个观测指标。mtDNA丰度与生物能量学、线粒体膜电位和氧化应激等有关,可作为线粒体功能障碍的替代生物标志物[3]。近期,由于血液mtDNA易于获取的特征,科研人员开始广泛关注,将其与人类健康与各种疾病联系起来并展开深入研究,并将其视为一种潜在的疾病生物标志物。

2、个体及环境因素影响

血液mtDNA丰度有关研究结果先前的报告表明,随着年龄的增长,血液mtDNA的含量呈下降趋势[4]。同样,血液mtDNA丰度在性别上也会有所差异。与女性相比,男性的血液mtDNA含量较低[5]。进一步分析揭示,生活方式因素也会对血液mtDNA的含量产生影响。在一项健康女性的队列研究[6]中发现,随着个体吸烟强度、吸烟年数的增长,血液mtDNA拷贝数的水平会逐渐下降,而水果的摄入可以提高血液mtDNA拷贝数的水平。此外,血液mtDNA拷贝数被证实与躯干脂肪量、全身脂肪量、腹部脂肪量、臀部脂肪量有相关性[7]。新的证据表明,环境污染物也会对个体的血液mtDNA拷贝数水平产生影响,如随着O3浓度的增加,血液mtDNA拷贝数也会增加,而当O3暴露达到一定浓度时,发现血液mtDNA拷贝数减少[8]。此外,在一项东风-同济队列中,发现接触高暴露的全氟壬酸和全氟庚酸与血液mtDNA拷贝数水平升高相关[9]。进一步的研究发现,如环境总多环芳烃、1-硝基芘及其代谢物与血液mtDNA拷贝数水平存在显著的相关性[10]。这些发现共同揭示了环境污染物与血液mtDNA拷贝数之间可能存在的多样化作用机制,强调了环境污染对遗传物质稳定性的潜在威胁及其复杂性。

3、血液mtDNA丰度与人类多种疾病显著相关

3.1血液mtDNA丰度与心血管疾病

心血管疾病(CardiovascularDisease,CVD)是全球发病率和死亡率的主要原因,对人类健康构成了重大威胁。在中国由乃至全球范围内,心血管疾病一直都是一个亟待解决的重大公共卫生问题。杨继[11]等指出,1990—2019年间,中国心血管疾病的发病率、患病率及死亡率呈逐年上升的趋势。此外,相较于1990年,2019年心血管疾病的患病率和发病率都上升了90%以上[12]。预计到2050年,心血管疾病的标化发病率将达到663.618/10万。在此背景下,伴随着血液mtDNA丰度被视为一种新兴生物标志物的出现,科研人员开始探讨其与心血管疾病之间的潜在关联,旨在揭示两者之间是否存在显著的相关性。这一研究进展为心血管疾病的预防和治疗提供了新的研究视角,并有望开发出新的诊断工具。一项观察性研究[13],结果表明,血液mtDNA拷贝数降低与发生冠心病与心血管疾病风险之间存在显著的关联性。同样,AsharForamN[14]等选取了心血管健康研究(CHS)、社区动脉粥样硬化风险研究(ARIC)和动脉粥样硬化多种族研究(MESA)的3个队列的人群,主要为确定在血液中测量的mtDNA拷贝数是否可以改善心血管疾病的风险,最终结果表明血液mtDNA拷贝数与3个队列中的受试者的心血管疾病发病率和患病率呈负相关关系。KristinaSundquist[15]等研究发现,低水平的血液mtDNA拷贝数与冠心病(HR=1.28,95%CI:0.99~1.66)、脑卒中(HR=1.26,95%CI:0.87~1.84)、腹主动脉瘤(HR=2.61,95%CI:1.03~6.62)等特定的心血管疾病风险升高有关。这一发现进一步在一项荟萃分析中得到了验证,PengYue[16]等指出,血液中mtDNA拷贝数水平较低与心血管疾病的风险增加紧密相关,同时心源性猝死的风险也有所增加,该发现同样也与YiyiZhang[17]等的研究结果相呼应,共同强调了血液mtDNA拷贝数水平在心血管健康评估中的潜在重要性。在上述流行病学关联性分析的基础上,JiaoLuo[18]等进一步对血液中mtDNA拷贝数与动脉粥样硬化性心血管疾病之间的因果关系进行了深入研究,最终研究结果支持较低的血液mtDNA丰度在较高的冠状动脉疾病风险中起因果作用。

上述研究结果表明,血液mtDNA丰度与心血管疾病的患病风险存在显著关联性与因果关系,低水平的血液mtDNA丰度可视为心血管疾病的危险因素,为心血管疾病预防、诊断和治疗提供了新的研究方向和潜在的干预靶点,未来的研究可进一步探索血液mtDNA丰度变化的分子机制,以及如何通过调节血液mtDNA丰度来改善心血管健康状况,以期为心血管疾病的防治工作带来实质性的进展。如上述关于血液mtDNA丰度与心血管疾病的关联研究虽然取得一定进展,仍然存在缺乏长期随访、混杂因素控制不足等缺陷,因此后续研究需改善这些不足,并增加干预研究以验证血液mtDNA丰度的临床应用价值,以提高研究的普适性和准确性。

3.2血液mtDNA丰度与心脏代谢疾病

心脏代谢疾病(CardiometabolicDisease,CMD)是由于代谢紊乱而引发的心血管事件[19],包括糖尿病、心脏病、非酒精性脂肪肝病等多种疾病[20]。这些疾病在全球范围内构成了重大的公共卫生挑战,其患病率不断上升,成为全球死亡和残疾的主要原因之一[21]。心脏代谢疾病的一个核心病理特征是线粒体功能障碍,该障碍具体表现为氧化应激加剧、氧化磷酸化过程受损以及持续的炎症反应[22]。而鉴于血液mtDNA拷贝数检测的便捷性与高效性,这一生物指标可以作为揭示心脏代谢疾病乃至多种慢性疾病潜在风险的“窗口”,近年来已自然而然地吸引了研究界与医疗领域专业人士的浓厚兴趣与广泛关注。

在一项深入探究血液mtDNA拷贝数与心脏代谢疾病之间关联性的研究中[23],发现较低的血液mtDNA拷贝数与肥胖、高血压及糖尿病等心脏代谢疾病风险因素之间存在显著的相关性。这一发现强烈提示,血液mtDNA拷贝数的减少可能是心脏代谢疾病发生与发展过程中的一个重要促进因素,为理解疾病机制及早期干预提供了新的视角。同样,FazziniF[24]等为探讨血液mtDNA拷贝数与2型糖尿病之间的横断面关联,检查了来自德国慢性肾病(GCKD)研究的4812名患者和来自南蒂罗尔合作健康研究(CHRIS)研究的9364名个体,并使用基于质粒归一化的实时荧光定量聚合酶链式反应(Quantitativereal-timepolymerasechainreaction,qPCR)测量全血中mtDNA拷贝数,发现血液mtDNA拷贝数低的个体发生代谢综合征和2型糖尿病的几率显著更高,由此揭示了血液mtDNA拷贝数与代谢综合征和2型糖尿病之间呈负相关。

这些研究结果表明,血液mtDNA丰度与心脏代谢疾病有密切的联系,低水平的血液mtDNA丰度与肥胖、高血压、糖尿病以及代谢综合征和2型糖尿病的风险增加有关。这些研究不仅加深了对血液mtDNA在心脏代谢健康中作用的理解,还强调了通过监测血液mtDNA丰度来评估代谢疾病风险、指导个性化健康管理的重要性。但以上研究样本不具代表性,且对于血液mtDNA丰度与其他心脏代谢疾病间关联性探讨不足,未来需要更多的样本进行研究,以探究血液mtDNA丰度变化对系统性的心脏代谢疾病的具体影响。

3.3血液mtDNA丰度与肾脏疾病

肾脏疾病是肾脏结构或功能发生异常的统称,涵盖了由各种原因引起的肾脏病变,这些病变可能导致肾脏病理损伤、血液或尿液成分异常等病症,主要症状包括水肿、血尿、蛋白尿、高血压、肾功能不全等。在世界范围内,肾脏疾病的患病率及其相关的发病率和死亡率持续上升[25],且急性肾损伤已成为院内死亡的主要原因[26]。鉴于肾脏在机体代谢中的核心作用,研究者们逐渐将注意力转向肾脏细胞内部的能量代谢过程,特别是血液mtDNA。已有大量证据表明,血液mtDNA丰度能够准确反映血液中mtDNA的数量和活性,这使其成为评估肾脏内部细胞能量代谢过程的重要指标。

JiaqiLiu[27]等为评估血液mtDNA丰度与IgA肾病之间的相关性,纳入了664例经活检证实的IgA肾病患者,应用多重实时定量聚合酶链反应(ReverseTranscriptionQuantitativeReal-TimePolymeraseChainReaction,RT-qPCR)测量了这些患者的外周血中的mtDNA拷贝数。研究结果显示,当患者体内血液mtDNA拷贝数水平较高时,其估计的肾小球滤过率(EstimatedGlomerularFiltrationRate,eGFR)也相对较高,同时血清肌酐、血尿素氮和尿酸水平较低。此外,多变量logistic回归分析结果显示,中度至重度肾损害患者的血液mtDNA拷贝数显著低于轻度肾损害患者。这些发现提示,高血液mtDNA拷贝数与IgA肾病患者较好的肾功能和较少的病理损伤相关。在TinAdrienne[28]等研究中,其利用Affymetrix6.0阵列平台,选取了25个经过严格筛选的高质量线粒体单核苷酸多态性(MitochondrialSingleNucleotidePolymorphism,mtSNPs)作为工具,对美国四个社区的中年人群进行血液mtDNA拷贝数的估量。研究结果显示,较高的血液mtDNA拷贝数水平与个体罹患慢性肾病的几率呈现出显著的负相关关系,并独立于传统上已知的肾病危险因素以及炎症生物标志物水平,这一结果提示血液mtDNA拷贝数可能作为一个独立的、新颖的生物学标志物,在慢性肾病的预防与早期识别中扮演关键角色。在一项前瞻性队列研究中,SakshiRTewari[29]等揭示了低水平的血液mtDNA拷贝数与慢性肾脏疾病(ChronicKidneyDisease,CKD)及蛋白尿发生风险的独立正向关联。同样,在其他肾脏疾病的研究中,也相继证实了血液mtDNA拷贝数与糖尿病肾病、慢性肾脏病和微量白蛋白尿事件等多种涉及肾损伤的临床疾病或临床特征显著相关[30]。

血液mtDNA丰度可以作为一个潜在的生物标志物,在评估肾脏健康、预测肾脏疾病进展以及揭示肾脏疾病病理机制方面展现出了重要的价值。较高的血液mtDNA丰度可能与较好的肾功能和较低的肾脏疾病发病率相关,而较低的血液mtDNA丰度可能与肾脏疾病风险增加相关。这些研究的发现不仅加深了对血液mtDNA在肾脏生理和病理过程中作用的理解,还为开发新的诊断工具、治疗策略以及预后评估方法提供了科学依据。但是,现有的研究主要基于观察性数据,从而缺乏直接证据来确立因果关系,因此未来需要更多研究来进一步验证血液mtDNA丰度与肾脏疾病之间的因果关系。

3.4血液mtDNA丰度与癌症存在显著关联

癌症,作为一类高度复杂且异质性显著的恶性肿瘤集合体,已成为导致人类过早死亡的主要原因[34]。其发病机制深植于细胞内部的基因突变之中,当这些突变发生时,原本遵循严格调控程序的细胞将丧失其正常的生长与分裂限制,转而进入一种无序、自主且持续的增殖状态。这一过程若未得到及时有效的遏制,将逐渐累积并形成具有恶性特征的肿瘤组织,即癌症。正是基于这种细胞内部基因突变的复杂性和多样性,癌症在全球范围内的分布展现出了显著的地理和经济差异。在高收入国家中,肺癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌发病率最高,在中低收入国家中胃癌、肝癌、食道癌和宫颈癌的发病率更为普遍[35]。鉴于这些癌症在不同经济水平国家中的显著发病率差异,科学家们正积极寻找背后的原因以及可能的干预策略,其中,血液mtDNA丰度的变化也备受关注。

在探讨胰腺癌的新危险因素的过程中,GentiluomoManuel[36]及其团队在欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)的队列研究中开展了一项嵌套病例对照研究,该研究揭示了相较于血液mtDNA拷贝数较低者,外周血中拥有较高mtDNA拷贝数的个体展现出与胰腺导管腺癌风险降低之间的显著关联。在JieShen[37]等的探究外周血mtDNA拷贝数与黑色素瘤风险之间的关联性研究中,研究结果支持血液mtDNA拷贝数增加与黑色素瘤风险之间的关联,并且该关联独立于已知的黑色素瘤风险因素,例如色素沉着和阳光照射史等。在SofiaMalyutina[38]等进行的一项长达15年的随访研究中,探究了血液mtDNA拷贝数与全因自然死亡率之间的潜在联系,并特别聚焦于其对癌症相关死亡风险的影响,研究结果显示,血液中mtDNA拷贝数的水平与癌症相关死亡率之间存在统计学上显著的负相关性。此外,在肝癌的一项病例对照研究[39]中,发现外周血mtDNA拷贝数与肝癌发病风险的关系呈U型模式,进一步通过加权Cox比例风险模型分析,发现低血液mtDNA拷贝数和高血液mtDNA拷贝数的受试者患肝癌的风险均显著升高,验证了低血液mtDNA拷贝数与高血液mtDNA拷贝数均与肝癌发病风险增加有关的结论。此外,血液mtDNA拷贝数的变化背后还隐藏着复杂的生物学调控机制。从生物学上讲,血液mtDNA拷贝数的减少会削弱氧化磷酸化过程,进而在有氧代谢和糖酵解途径中积累有害代谢产物,对细胞功能造成损害。相反,高水平的血液mtDNA拷贝数则可能作为氧化应激加剧及有氧代谢机制受损的信号,这一机制与致癌的分子通路紧密相关。

这些研究结果,血液mtDNA丰度变化与多种癌症风险相关,其背后存在着复杂的生物学机制。这深刻揭示了血液mtDNA丰度在癌症发生与发展过程中扮演的复杂生物学角色,不仅拓宽了对血液mtDNA丰度的认知边界,还为癌症研究领域开辟了新的视角,使能够更深入地探索癌症的分子机制和潜在的干预靶点这些发现为癌症研究提供新视角,指导未来诊断与治疗策略。目前的研究主要集中在血液mtDNA丰度与癌症的关联性探讨上,且这种关联的研究结果并不完全一致,可能受到多种因素的影响,就需要在后续的研究中,将这一现象纳入研究的考虑范围,并进行更深入的机制探索与验证。

3.5血液mtDNA丰度与神经退行性疾病

神经退行性疾病,作为一类以神经元功能进行性衰退为核心特征的疾病谱,广泛涵盖了阿尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿病等多种挑战疾病[40]。有研究发现,氧化应激反应与阿尔兹海默病的发生存在密切联系[41]。在此基础上,血液mtDNA丰度作为氧化应激的潜在生物学标志物,正逐渐引起学术界的高度关注。科学家们正致力于探索其在神经退行性疾病病理生理过程中的具体作用机制,以期揭示新的疾病机制,并为开发针对性的诊断工具、治疗策略及预后评估方法提供坚实的科学基础。

ÖgütlüHakan[42]等为探究外周血mtDNA拷贝数水平与线粒体功能障碍和注意力缺陷多动障碍之间的关系,纳入了56名首次被诊断患有注意力缺陷多动障碍的6至16岁儿童作为病例组,并匹配了56名年龄与性别相仿、无注意力缺陷多动障碍症状的健康儿童作为对照组,并进行实时荧光定量PCR以确定每个研究参与者的相对血液mtDNA拷贝数。经过分析发现,病例组的血液mtDNA拷贝数高于对照组,揭示了血液mtDNA拷贝数增加与注意力缺陷多动障碍的发生发展有显著相关性,提示线粒体功能障碍可能参与注意力缺陷多动障碍的发病机制。在一项英国生物银行的前瞻性队列研究[43]中,研究人员使用logistic回归模型和Cox比例风险模型以探究血液mtDNA拷贝数与神经退行性疾病风险之间的关联,结果发现较高的血液mtDNA拷贝数与发生神经退行性疾病的风险较低显著相关。在精神分裂症的相关研究[44]中,发现相较于健康对照组,精神分裂症患者具有更低的血液mtDNA拷贝数。同样,JaeKyungChung[45]等招募了186名双相I型障碍患者和95名双相II型障碍患者,并根据年龄和性别进行对照组的匹配,分别测量其血液mtDNA拷贝数进行分析,结果发现双相I型障碍患者的血液mtDNA拷贝数低于对照组,而双相II型障碍患者mtDNA拷贝数高于对照组。为进一步判断血液mtDNA拷贝数与神经退行性疾病之间的因果关系,ChongMichael[46]对英国生物银行数据库中的参与对象进行了全基因组和外显子关联研究,确定了新的常见和罕见的遗传决定因素,并进行了双样本孟德尔随机化分析,结果表明低血液mtDNA拷贝数对痴呆风险具有因果效应。

综上所述,血液mtDNA丰度作为潜在的生物学标志物与调控因子,在神经退行性疾病领域的研究前景广阔。随着科研的深入发展,有望揭示其在这些疾病中的具体作用机制,并为开发针对性的治疗策略提供科学依据。但不足的是,当前研究仍缺乏对血液mtDNA丰度与神经系统疾病间的生物学机制的探究,因此,未来对探索血液mtDNA丰度变化影响神经系统疾病的分子机制具有重要意义。

4、总结与展望

综上所述,血液mtDNA丰度与多种疾病之间的关联性日益显著,包括但不限于心血管疾病、心脏代谢疾病、肾脏疾病、癌症、神经退行性疾病等。这些研究成果不仅深刻揭示了血液mtDNA丰度变化在疾病进程中的潜在角色与机制,还为疾病的早期诊断、风险预测及个性化治疗策略的制定开辟了崭新的途径。未来,科研界应致力于深入解析血液mtDNA丰度变化的分子机制,充分挖掘其作为多元化疾病生物标志物的潜力,以期在临床实践中开发出更为精准有效的诊断工具与治疗策略,从而造福广大患者群体。

参考文献:

[7]黄婷婷,张丹妹,秦丽,等.线粒体DNA拷贝数的增龄改变与人体内在能力和体成分的相关性探讨[J].中华老年医学杂志,2023,42(1):1-6.

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[12]王燕逍翔,白建军,宇传华.基于全球视角的中国心血管病疾病负担现状及趋势[J].公共卫生与预防医学,2021,32(6):6-11.

文章来源:肖春婷,申钱艳,冉玉权,等.血液线粒体DNA丰度与人类疾病关联的研究进展[J].公共卫生与预防医学,2025,36(04):122-127.