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苯并芘对雄性生殖系统损伤的研究进展

2020-05-07 618 上传者：管理员

摘要：苯并茈(BaP)是有着显著致癌作用的化合物。之前检测出的多种重要致癌物质中，有将近一半以上是归属于多环芳烃奥的化合物。各地区的动物类科学实验表明，BaP具备致時、致癌、致突变性以及生殖毒性。近年来苯并芘的生殖毒性受到广泛关注，本文围绕苯并芘在体内的生殖毒性，綜述了苯并芘对雄性生殖系统损伤效应的研究。

关键词：
精子生成
致癌
苯并芘
雄性生殖毒性
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BaP存在于燃烧产生的各类烟气、汽车尾气等大气污染物中。随着各类有机化学物质的制造、应用及大量污染物排入周围的自然环境中，除此之外有不孕不育在内的各种生殖性疾病有大幅增高的发展趋势，大约50%不孕不育是由男性引起，其中约25%的患者没有找到明确病因，被诊断为特发性男性不育症[1]，这可能是由于各种环境内分泌干扰物所造成。苯并芘是多环芳烃的象征性的代表之一，是一种无处不在的环境内分泌干扰物之一，其生殖毒性日渐被人们所关注。

BaP是确认的人类生命体的致癌物质，小剂量就可能会引起局部大面积组织的癌性病变，各地区很多国家将BaP列入深入研究癌症的国际标准的致癌物质和空气污染的检测的重大项目之一。BaP具有较强的致突变性，职业暴露可引起作业环境中炼焦工人淋巴细胞微核率增加，BaP染毒会使我国仓鼠卵巢的细胞株发生突变率和小鼠骨髓细胞的微核率增加[2]。BaP同时还具有致畸性，BaP的宫内高暴露会影响胎儿的生长发育。

1、苯并芘的代谢

BaP自进入机体以后，除了极少部分是以原形形式伴随着大便排出体外，一部分经过肝、肺细胞内微粒体的结合功能还原酶诱导进而转化成数十种的新陈代谢中间产物，更进一步新陈代谢可能会最后导致癌症。在PAHs中，BaP环境污染最广、毒性最强大。BaP不仅仅在自然环境中稳固的普遍存在，而且与其他多环芳烃类有机化合物的浓度存在着一定的相似性，因而，我们普遍都把BaP认为空气致癌物质的代表物。在BaP新陈代谢再生的过程及其产生的最后产物通过不同的效用方式对人体内身体健康造成了无法控制的负面影响。BaP被大家普遍认为是高活性致癌物质，但并不是直接致癌物质，有科学研究证明，BaP必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶例如细胞色素氧化酶P450（CYP450）代谢激活才具有致癌性和致突变性。

2、苯并芘的生殖毒性

有科学研究注意到腹腔皮下注射BaP可以导致睾丸曲细精管形态学的转变，生精细胞和精子的减小以及睾丸间质细胞的恶性肿瘤[3]。科学实验证明BaP可减少大鼠体内的雄激素含量以及影响附睾功能[4]。BaP对雌性生殖器官的卵巢和子宫、雄性生殖器官睾丸都具有强烈的毒性作用。BaP暴露雌性小鼠，会致使卵巢功能障碍，诱使卵子凋亡，且其雌性后代卵泡生长发育的基本能力明显减低。BaP对子宫内膜组织有致癌性，致使新出生的大鼠子宫总重量减少，造成子宫内ER含量表达明显下降，造成了子宫结构上的改变和基本功能的紊乱。BaP暴露会使雄性大鼠体内血清睾酮含量的下降，导致睾丸组织中与生殖相关的细胞发生凋亡，从而降低了睾丸组织生成精子的能力。从以下几个方面介绍BaP的雄性生殖毒性。

2.1 BaP对激素的毒性

在影响生精过程的激素中，BaP主要是对睾酮浓度有影响。研究表明，暴露于BaP可引大鼠血中睾酮和睾丸内睾酮下降，而LH上升，推断BaP没有通过LH来影响睾酮的含量[5]。绝大多数的研究认为BaP对睾酮浓度的影响可能通过以下途径。

2.1.1 BaP对间质细胞合成以及释放激素功能的毒性：BaP染毒后，BaP及其代谢产物在间质细胞内广泛存在，推测这些物质可通过活性氧簇（ROS）引起间质细胞损伤，直接导致间质细胞合成、释放睾酮的能力严重受损，有研究人员发现ROS可影响间质细胞激素合成途径中的关键因子如类固醇激素快速调节蛋白（StAR蛋白）[6]。

2.1.2 BaP代谢产物对间质细胞的影响：有研究发现BaP能够被雄性生殖系统代谢，这些代谢产物可通过凋亡途径引起间质细胞数目显著减少[7]。睾丸的间质细胞合成睾酮，BaP的代谢产物可以使间质细胞凋亡，从而引起睾酮浓度降低。

2.1.3 BaP对机体酶的影响：BaP染毒后，作为机体代谢BaP的酶类CYP450受激升高，在加快BaP代谢的同时也引起睾酮在肝部的代谢加快，导致外周循环中的睾酮浓度下降。还有研究发现BaP能减少17β-雌二醇的合成和释放以及其在靶器官内的受体数量[8]。

2.2 BaP对睾丸内细胞凋亡和损伤的影响

有学者发现不同浓度BaP分别连续作用于小鼠3d和7d，伴随着染毒浓度的增加，只在10mg/kg剂量组时凋亡达到最高，此后生殖细胞的凋亡率反而呈降低的趋势[9]。造成这种现象的原因，可能是机体的代偿作用，也可能是BaP与机体内的DNA共价结合，造成DNA损伤。有报道吸烟的男性比不吸烟的男性精子DNA损伤增加了5倍，这个观察结果使得精子DNA损伤除了直接影响生育能力外，也可能导致胚胎毒性和初生婴儿的遗传效应的可能性加大[10]。有研究认为线粒体途径可能参与了BaP诱导的小鼠睾丸生殖细胞凋亡，但并不是BaP诱导睾丸生殖细胞发生凋亡的唯一途径[11]。BaP染毒引起睾丸内细胞凋亡最直接的表现就是睾丸重量下降，睾丸由生精小管（精子发生）和间质组织（激素生成）组成，BaP相对来说更多的直接影响精子发生，可能是由于BaP引起支持细胞和生精细胞凋亡的同时还影响精子生成，使生精细胞相对于支持细胞来说受到的负面影响更大。

2.3 BaP对精子生成的影响

人群调查资料表明[12]吸烟可以直接影响雄性的生育能力，减少精子的活力，使精子畸形率明显增高。BaP可以引起支持细胞的凋亡和功能改变。支持细胞的生理功能是支持、维护各级生精细胞，给予并为其发放营养物质。吞噬不正常的生精细胞和在精子生成的过程中造成的残留胞质。可以维持生精小管内的雄激素保持稳定在一个较高的浓度水平，有助于推进精子的生成。研究表明，BaP染毒可直接影响支持细胞的凋亡并导致其功能异常，BaP可以大幅减低在体外培养的睾丸支持细胞的生存率，从而导致支持细胞发生形态学改变并有凋亡形态的出现[13]，影响精子的发生及生成。在生精过程中高浓度的睾酮是不可或缺的，但是BaP染毒后，会使睾酮的含量减少，直接影响精子的发生及数量。

2.4 BaP对精子成熟和获能的影响

高浓度的睾酮在生精过程中是必须的，而精子在附睾中的成熟和获能需要高浓度的睾酮[14]，BaP染毒后，精子的成熟和获能受到影响，精子活动力下降。BaP染毒后会使睾丸的内分泌基本功能受到损害，引起睾酮浓度下降从而干扰了雄激素对附睾功能的调控。此外发现多环芳烃类物质（包括BaP和它的代谢产物）具有抗雄激素作用，能够通过与雄激素受体竞争性结合干扰雄激素对附睾功能的调控。

3、展望

PAHs普遍存在于自然环境中，是一种环境污染物[15]，目前被怀疑是一种内分泌干扰物。睾丸是多环芳烃的一个重要目标，可以通过扰乱睾丸激素水平，降低睾丸精子质量。在目前生活中，随着城市各地空气污染逐渐加重，由其引起的雾霾现象持续增多，PAHs暴露已经成为一个急需解决的环境公共卫生问题，苯并芘作为PAHs的典型代表，探讨其对生殖系统可能作用的机制，增进对此类环境污染物危害作用了解，为进一步研究预防和治疗方法提供有益的理论支持。这对于我国保护环境，提高整体出生人口素质具有至关重要的意义，为人们关心的健康问题保驾护航，为防止有关疾病给予科学性地依据。

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