糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病（diabetes mellitus,DM）微循环较为严重的并发症之一。国际糖尿病联盟发布的第10版《全球糖尿病地图》显示，截至2021年，全球约有5.37亿例成年糖尿病病人，预计至2030年将上升至6.43亿例[1]。且已有研究结果显示，全球DR患病人数约为糖尿病病人的22.27%，已成为重大公共健康问题之一[2]。认知障碍是一种神经退行性病变，涵盖语言、记忆、推理判断、执行功能等不同程度的损害，影响病人的健康和日常生活[3]。DR与认知障碍密切相关，可导致认知障碍发生风险增高[4,5]，认知障碍又可导致记忆、执行功能等受损，对病人的健康、精神状态和自我管理均产生不良影响[6]。因此，明确DR与认知障碍之间的联系，加强对DR病人的管理至关重要。现对DR病人认知障碍研究进展进行综述，旨在为未来DR病人认知障碍的识别和管理提供依据，以期改善DR病人的健康结局。

1、DR病人认知障碍特征

DR病人的认知功能损害主要表现在精神运动速度和信息处理能力两个方面。随着认知障碍的逐渐加重，病人的记忆力、注意力、执行能力和空间能力等认知领域等功能可能受累。Ferguson等[7]在探究糖尿病不良结局对大脑结构的影响中发现，合并DR的病人会发生认知障碍，其认知功能损害体现在进行区域设计和数字符号替换测试时，其空间能力较差，精神运动速度相对迟缓。此外，DR病人在信息处理能力、维持注意力及注意力集中能力方面也表现出缺陷，但在语言流畅性评估中并未发现异常。Hugenschmidt等[8]在探究DR与认知功能联系的测验中同样发现，DR病人的精神运动速度明显减退。朱晓慧等[9]对初诊2型糖尿病病人视网膜病变与认知功能关系的研究发现，DR病人的认知功能减退主要体现在注意力方面，尤其是信息处理能力下降。此外，Ding等[10]进一步研究发现，DR病人在执行功能和精神运动速度测试中，男性相较于女性表现更差，但两者在逻辑记忆和矩阵推理测试中没有发现异常。医护工作者在重视DR病人精神运动速度和信息处理能力测验的同时，还应进一步探索DR在其他认知领域的表现。

2、DR病人认知障碍发病机制

迄今为止，DR病人认知障碍的发生机制尚不明确，主要有3种假说，分别为同源性假说、微血管功能障碍假说及血清神经元特异性烯醇化酶水平升高假说。1)同源性假说：视网膜和脑微血管在胚胎起源、解剖和生理特征等方面具有相似性，推测血-视网膜屏障与血-脑屏障密切相关[11]。DR病变的发生导致血-视网膜屏障通透性增加，引发血-脑屏障的相似损伤反应，进而导致认知功能下降[12]。2）微血管功能障碍假说：高血糖和胰岛素抵抗可通过糖基化、氧化应激和多元醇途径代谢等导致血管内皮功能障碍，进而损害微血管，而微血管参与调节大脑功能的诸多过程，与认知功能相关的脑微血管受损，容易造成认知功能下降[13]。临床难以直接评估脑微血管，视网膜造影等非侵入性技术为观察微血管病变提供了一个窗口。3）血清神经元特异性烯醇化酶水平升高假说：Yu等[14]研究表明，血清神经元特异性烯醇化酶水平升高是DR病人发生轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）的独立危险因素，而在神经系统疾病中，该物质又被认为是神经元损伤的敏感标志物。未来需进一步加强对DR病人认知障碍发生机制的研究，以便早期发现并干预其认知障碍。

3、DR与认知障碍的关系

3.1 DR对认知障碍发生的影响

探究DR与认知障碍关联的Meta分析结果显示，在多数研究中DR病人发生认知障碍的风险是非DR病人的2倍以上[15]。表明DR可能是认知障碍发生的重要影响因素。1）不同程度DR与认知障碍的关系：已有研究发现，轻度DR与认知障碍相关性不显著，中度或重度DR病人的认知障碍高于非DR病人或轻度DR病人[15,16]。提示DR严重程度与认知障碍存在相关性。2)DR与不同程度认知障碍的关系：根据认知功能受损程度可将认知障碍分为MCI和痴呆，MCI指病人在认知测验中表现为1个或多个认知领域异常，但不影响正常生活，而痴呆是认知障碍发展的严重阶段，病人出现多个认知领域功能损害，严重影响日常生活[17,18]。Chan等[19]分析了DR与MCI、痴呆的关系，结果显示，DR病人发生MCI的风险是非DR病人的1.59倍[OR=1.59,95%CI(1.01,2.51)];DR病人的MCI发生率是非DR病人的1.50倍[RR=1.50,95%CI(1.06,2.12)];DR病人痴呆发生率是非DR病人的1.31倍[RR=1.31,95%CI(1.03,1.66）]，但并未发现DR与痴呆具有显著关联。Chan等[19]的研究为DR可提高认知损害发生风险提供了证据支持。此外，Pedersen等[20]基于丹麦注册的全国性的队列研究结果显示，DR病人发生痴呆的风险与无DR病人相比增加了34%。提示应早期识别DR病人的认知障碍，延缓DR病人认知功能由MCI阶段向痴呆阶段转化，进一步改善其临床预后。

3.2认知障碍对DR病人的影响

有研究探究了认知障碍对眼科相关疾病的影响，该研究在控制性别、年龄、种族、教育水平及婚姻状况等因素后发现，与无认知障碍病人相比，痴呆病人更有可能发生中度及重度DR[OR=2.95,95%CI(1.15,7.60)][21]。提示DR与认知障碍的关联可能是双向的，DR可能增加认知障碍发生风险，同时严重的认知障碍也可能增加DR发生风险。认知障碍可能降低DR病人的记忆力和日常解决问题的能力，使其在运动和饮食等方面表现欠佳，而DR对视力的影响可能导致病人自我管理能力下降，血糖控制不佳，认知障碍程度加剧，二者相互作用，形成恶性循环[8,22]。认知障碍是不可逆的神经病变，不仅可以影响DR病人健康，同时，认知能力恶化也会增加医疗资源消耗，导致经济负担加重[23]。故对DR病人进行积极评估，及早发现DR病人的认知障碍，对于延缓疾病进展、提升自我管理能力、减少医疗资源消耗具有重要意义。

4、DR病人认知功能评估工具

4.1整体认知评估工具

4.1.1简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination,MMSE)

MMSE是目前应用最广泛的快速筛查认知障碍的量表，该量表由Folstein等[24]编制，涵盖即刻及延迟记忆、时间及地点定向力、注意力与计算力、语言能力、视空间能力等方面，共30个条目，每个条目回答正确计1分，回答错误或不知道计0分，总分为0～30分。有研究者对MMSE进行文化调适，形成中文版MMSE，将认知障碍定义为文盲组≤17分，小学组（教育年限≤6年）≤20分，初中或以上组（教育年限>6年）≤24分[25]。李格等[26]对MMSE进行检验，结果显示，其评定者间一致性为0.97，可重复性为0.90，信度较好。目前，根据地域已形成多个中文版MMSE，适用于各个区域的研究。MMSE操作简单，可用于大样本认知障碍筛查，易于推广，但其易受教育程度影响，且涉及认知领域尚不全面，缺乏对感觉、视听等认知功能的测评，对MCI病人识别度和敏感度较低[27]。

4.1.2蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment,Mo CA)

Mo CA由Nasreddine等[28]在MMSE基础上改良而成，用于筛查MCI病人。该量表包含视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟记忆和定向力8个维度，共30个条目，满分30分。张立秀等[29]将Mo CA引入我国并在老年人中进行信效度检验，结果表明，中文版Mo CA的Cronbach'sα系数为0.82，信效度良好。目前，Mo CA已被翻译为30多种语言版本，在国内外被广泛使用。有学者采用MMSE及Mo CA对DR病人的认知功能进行调查，结果表明，相较于MMSE,Mo CA涵盖的认知领域更广泛，对记忆力的测查更合理，能更准确地筛查早期DR病人的认知障碍[30]。但DR病人教育水平较低时可能影响其评估的精准性。因而在临床使用过程中需关注受试者的教育水平，推荐在具有一定文化水平的DR病人早期认知障碍筛查中使用Mo CA。

4.1.3简易智力测试量表（Abbreviated Mental Test,AMT)

AMT由Hodkinson[31]研发，用于评估老年人的认知功能。该量表共10个条目，涵盖回忆、定向力、记忆力、注意力及计算力等方面内容，每个条目回答正确计1分，满分10分，8～10分表示认知能力正常，4～7分表示认知能力一般，0～3分表示认知能力差。伍少玲等[32]将AMT引入我国并进行信度和效度检验，该研究将AMT与MMSE作相关性分析以验证其效度，结果显示Pearson相关系数为0.71～0.83，重复测试结果的组间相关系数(ICC)为0.81～1.00，经验证其信效度良好。Gupta等[33]使用AMT评估DR病人认知障碍程度，结果表明，DR病人发生认知障碍的可能性是非DR病人的3倍多。AMT的优势在于与MMSE和Mo CA相比，不受受试者文化程度影响，且操作简单，耗时较短，临床护士容易掌握，可作为临床护士对DR病人初步筛查认知障碍的工具；其局限性在于涵盖认知领域不全面，缺少语言功能评估等内容。

4.1.4 Addenbrooke改良认知评估量表（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revise,ACE-R)

ACE-R是剑桥大学学者基于经验，参考Addenbrooke认知评估量表修订而来，包含MMSE内容，涵盖注意力或定向力、记忆力、语言流利性、语言和视觉空间5个方面，测试时间为12～20 min，满分为100分，得分越高表明认知功能越好[34]。系统评价结果表明，ACE-R用于痴呆筛查测试中的敏感度为0.92，特异度为0.89，与MMSE相当[35]。因使用ACE-R进行认知功能评估可同时得到MMSE得分，且其对痴呆病人早期筛查敏感性较高，故已被翻译为20多种语言在不同国家用于认知障碍评估研究[36,37]。Fang等[38]对ACE-R进行汉化，结果显示，中文版ACE-R具有良好的信度（评分者间ICC为0.994，重测ICC为0.967）和可靠的内部一致性（Cronbach'sα系数为0.859），可作为认知障碍的可靠评估工具。但目前使用该量表对DR病人的评估研究较少，其在我国DR人群中的应用还需大样本验证。

4.2单项认知评估工具

不同DR病人的脑部受损部位不同，常累及注意、执行、语言、记忆等认知领域，根据其累及的认知领域，可采用数字符号替换测试（digit symbol substitution test,DSST）、连线测试（trail making test,TMT）、Stroop色词测试（Stroop color-word test,CWT）、语义流畅性测验（semantic verbal fluency test,SVFT）、单词记忆测试（word memory test,WMT）、雷伊听觉言语学习测试（Rey auditory verbal learning test,RAVLT）等进行测评。DSST以数字-符号编码表为基础，不同符号对应1～9中的不同数字，要求受试者在90 s内尽可能多地将两者匹配，该测试属于精神运动测试，用于评估注意功能，可测试信息处理速度和切换注意力能力[7,8]。TMT和CWT用于评估执行功能，执行功能为个体对自身工作生活的计划组织、实施、调节控制的高级认知功能，反映了大脑额叶功能[39]。TMT分为TMT-A和TMT-B,TMT-A要求受试者按照升序将25个随机散在的阿拉伯数字用线连接，测验其注意力和认知速度；TMT-B则要求受试者按照数字和字母交叉的顺序依次连接，测验执行功能[40]。CWT呈现一系列不同颜色的字，要求受试者在限定时间内说出字体颜色，非字本身，该测试用于测试执行功能中抑制能力及注意力，操作简单，但不适用于色盲、文盲等病人[41]。SVFT用于评估语言功能，测评受试者的语言流畅性，也可评估其记忆和执行功能[42]。WMT和RAVLT用于评估记忆功能，测试对信息的编码、存储和提取能力等。以上单项认知评估工具常与MMSE或Mo CA等综合评估工具联合使用，用于DR病人认知功能的筛查。

全面而准确地评估DR病人认知功能对于DR认知障碍的诊断及干预具有重要的指导意义。单项认知评估工具使用简单，但其因研发目的、结构不同，各工具间缺乏系统性和整体性。若单纯联合使用多种单项评估工具，可能会存在复评等问题，还可能影响评估结果的准确性。整体认知评估工具评估内容较全面，可避免单纯使用多种单项认知测评工具带来的弊端，但受地域、文化等差异影响，不同地域间可比性受限。认知功能改变是一个不断发展的过程，若不及早发现并干预，可由MCI进展为痴呆。因此，临床中应早期筛查DR病人的认知障碍，在不同研究中可根据研究目的和受试者教育水平选择或开发合适的评估工具，同时可联合2种以上的认知评估工具进行测验，实现优势互补，提高DR认知障碍病人检出率。

5、改善DR病人认知障碍的策略

目前，DR病人认知障碍发生机制尚不明确，缺乏有效的防治措施。由于DR是糖尿病最常见的微血管并发症之一，对于改善DR病人认知障碍的干预可参考糖尿病认知障碍相关研究，从控制血糖、运动干预、认知功能训练等方面进行。

5.1控制血糖

Cheng等[15]研究发现，DR疾病进展与认知障碍相关，而延缓DR进展继而预防认知障碍的关键在于积极控糖。美国眼视光学会建议，在考虑糖尿病病人低血糖危险、合并症及预期寿命的前提下，DR血糖控制目标应因人而异[43]。因此，规律、合理的血糖控制对于合并认知障碍的DR病人十分必要。胡延秋等[44]总结了DR病人血糖管理的最佳证据，结果表明，对于合并症较多、心血管意外风险较高的DR病人，应适当放宽血糖控制目标，将糖化血红蛋白维持在6.5%～7.5%较为合理，以防止低血糖。此外，现有研究表明，部分降糖药物，如二甲双胍、利拉鲁肽、西格列汀等在一定程度上可改善认知功能[45]。因此，医护人员在为DR病人制定科学的个体化降糖目标及方案、保持病人血糖稳定波动的同时，还应优先考虑选用可改善认知状态的药物。

5.2运动干预

运动有利于促进机体血液循环和新陈代谢，通过恢复大脑代谢活动进而改善认知功能。Meta分析结果显示，阻力运动可能是延缓认知障碍病人认知能力下降的最佳运动类型，尤其有利于改善病人记忆功能[46]。Cai等[47]探究了运动对老年2型糖尿病病人认知功能的影响，结果表明，运动有利于改善其整体认知功能且不受任何干预方式、干预时间和认知障碍的影响。张晓莉等[48]对认知障碍病人运动体验质性研究进行Meta整合发现，运动有利于集中注意力、激发大脑运动，进而促进思考和记忆，但少部分研究并未发现记忆功能改善。尽管目前诸多研究证实了运动在减缓认知障碍病人中的有效性，但在DR合并认知障碍人群中的应用证据不足，未来还需进行大规模、长期随访，以验证运动干预对延缓DR病人认知功能的有效性。

5.3认知功能训练

认知功能训练目前已被广泛应用于认知障碍病人康复中，且效果显著。Cuevas等[49]的研究中以护士为主导，针对2型糖尿病病人进行为期8周的综合认知训练干预，训练内容涵盖面对面互动及计算机在线培训，结果表明，认知干预训练改善了病人的记忆和执行功能，提高了病人自我管理依从性，且有74%的病人表示愿意继续运用该认知策略。此外，随着虚拟现实技术在医学领域的发展，虚拟现实认知训练逐渐成为认知训练的新趋势。系统评价结果显示，沉浸式虚拟现实认知训练可改善认知障碍病人的认知功能，提升病人日常生活活动能力[50]。Park[51]探究了基于虚拟现实的空间认知训练对MCI老年人海马功能的影响，结果表明，该认知训练有益于增强MCI老年人的空间认知和情景记忆。由此可见，认知训练对于改善认知功能具有可行性，但目前尚未检索到针对DR合并认知障碍病人进行认知功能训练的研究，未来需制定规范化的认知训练体系，并进一步探讨其在DR合并认知障碍人群中的应用有效性。

6、小结与展望

认知障碍已成为DR研究领域关注的焦点，在积极治疗DR的同时，减缓病人认知障碍的发生至关重要。目前，我国对于DR与认知障碍的相关研究处于探索阶段，现提出以下建议：1）未来研究者可以基于我国文化背景，选择或开发合适的评估工具探究DR病人的认知状况，同时应考虑DR病人的视力下降情况，需结合其他相关工具进行评估；可借鉴已有的认知障碍干预研究结果制定有效的干预方案，结合支持性新技术开展有效的干预研究。2）临床医务人员应重视对DR病人认知障碍的筛查与诊断，提升自身对于DR合并不同程度认知障碍造成不良健康影响的认知，加强对DR病人认知功能的早期评估，在临床中组建多学科团队为DR认知障碍病人提供相应的综合性干预，以延缓DR病人认知功能下降，进一步改善DR病人的健康结局。

参考文献:

[3]温娜娜,郑国华.肠道菌群与老年认知障碍的研究进展[J].微生物学通报,2023,50(2):697-708.

[5]张文烁,张珍,张颖超,等.老年2型糖尿病患者视网膜病变与认知功能的研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(1):76;79.

[9]朱晓慧,纪敏,戴真煜,等.初诊2型糖尿病患者视网膜病变与认知功能关系研究[J].交通医学,2019,33(1):56-59.

[17]中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断与治疗[J].中华医学杂志,2018,98(17):1294-1301.

[18]中国痴呆与认知障碍写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南[J].中华医学杂志,2018,98(13):971-977.

[26]李格,沈渔邨,陈昌惠,等.简易精神状态检查表在不同人群中的试测研究[J].中国心理卫生杂志,1989(4):148-151.

[29]张立秀,刘雪琴.蒙特利尔认知评估量表中文版的信效度研究[J].护理研究,2007,21(11A):2906-2907.

[32]伍少玲,燕铁斌,黄利荣.简易智力测试量表的效度及信度研究[J].中华物理医学与康复杂志,2003,25(3):140-142.

基金资助:河南省医学科技攻关计划项目,编号:LHGJ20210071;

文章来源:张铃铃,范硕宁,杨滢瑞,等.糖尿病视网膜病变病人认知障碍研究进展[J].护理研究,2024,38(10):1771-1775.