首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 帕金森论文 > 小胶质细胞在帕金森病中的作用机制及免疫疗法

小胶质细胞在帕金森病中的作用机制及免疫疗法

2025-05-26 53 上传者：管理员

摘要：帕金森病（parkinson's disease,PD）是世界第二大神经系统退行性疾病，其病理因素复杂多样，长期持续性刺激产生的神经炎症是主要病理因素之一。在PD发病过程中，α-突触核蛋白的错误折叠和线粒体损伤释放的线粒体DNA均会诱导小胶质细胞激活，破坏脑区炎症因子平衡状态，导致神经元损伤，故由小胶质细胞介导的炎症反应是PD发病过程的关键环节，亦是最有希望的治疗靶点之一。因此，本文就小胶质细胞来源、类型、功能和在PD发病中的可能机制，以及针对小胶质细胞的PD疗法进行总结，以期对PD中小胶质细胞发挥的作用以及潜在的治疗策略有更深入的理解。

关键词：
α-突触核蛋白
多巴胺能神经元
小胶质细胞
帕金森病
神经炎症
加入收藏

帕金森病(parkinson'sdisease,PD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,其病理改变多以中脑纹状体和黒质中多巴胺(dopamine,DA)能神经元死亡并伴有路易小体(Lewybodies,LBs)的形成,导致神经元结构破坏和功能丧失[1]｡目前,关于神经免疫系统的研究也在不断深入,其中由促炎免疫介导的神经炎症导致PD发病的理论得到广泛关注,而小胶质细胞又是神经炎症级联反应发生中至关重要的一环｡在神经炎症过程中,小胶质细胞发生大量激活,激活后的小胶质细胞胞体增大和分支减少,表型逐渐改变,即从分支形态变为阿米巴形态,并释放出大量促炎细胞因子和趋化因子,放大免疫反应,使炎症因子局部集聚而介导的毒性反应造成DA能神经元损伤甚至死亡,进而引发PD症状[2-3]｡因此,明确小胶质细胞的特征和功能对PD发病机理和治疗方法的研究有重要意义[4]｡

1、小胶质细胞在神经系统中的功能

1.1小胶质细胞的起源

小胶质细胞是中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)中最小的一种胶质细胞,约占CNS细胞总数的10%~15%,主要分布在大脑和脊髓[5]｡小胶质细胞的起源一直备受争议｡由于小胶质细胞与少突胶质细胞和星形胶质细胞及其他神经胶质细胞拥有共同的祖细胞,因此有学者认为小胶质细胞可能与其他胶质细胞相同,都起源于外胚层[6]｡而基于免疫细胞表型的研究发现,小胶质细胞与外周单核细胞和巨噬细胞有相似的表型,也可能和外周单核细胞和巨噬细胞相同,起源于骨髓干细胞,即中胚层[6]｡另外,也有学者基于血管周围间隙和脉络丛的相关巨噬细胞这一说法,认为他们同属于循环单核细胞[7]｡目前科学界普遍接受小胶质细胞确实来自胚胎卵黄囊的理论,认为早期原始巨噬细胞是在小鼠卵黄囊胚胎的第8.5天(E8.5)产生的,并将其描述为是“原始造血”过程的一部分,然后迁移到骨髓进行分化,最终在大脑中形成小胶质细胞,这一理论得到多个研究的证实[6,8]｡

1.2小胶质细胞的表型改变

小胶质细胞因响应不同微环境变化,使其细胞表型发生极化以保持组织内平衡,但小胶质细胞的活化是异质的,可以分为两种不同的类型:即经典M1型和替代M2型｡M1型为促炎表型,可释放炎性细胞因子和趋化因子,导致炎症发生和神经元死亡;M2型为抗炎表型,可进行组织维护和修复,从而避免神经元损伤,两者都参与神经退行性疾病的发病机制[9],见表1｡因此,在PD发展过程中小胶质细胞是一把双刃剑,而通过对微环境进行调节,维持小胶质细胞活化的平衡,使得大脑炎症因子处于稳态,是未来PD防治发展的有希望的方向｡

1.3小胶质细胞的功能

在CNS的发育和自我更新过程中,小胶质细胞是必需的且参与建立神经元回路和保存神经元细胞池,发挥免疫监视､免疫防御和吞噬作用,同时也提供营养支持以确保组织修复和保持CNS的稳态[11]｡在健康状态下小胶质细胞表现出一种长而薄的分枝形态,便于检测环境变化,从而迅速作出反应[12]｡小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫吞噬细胞,一方面可以清除有毒的细胞碎片和重塑细胞外基质,进而帮助引导大脑修复和功能恢复过程,另一方面也有助于介导细胞间的通讯,并对死亡或垂死的神经元所表达的最终信号作出快速反应[13]｡

M1小胶质细胞具有较强的吞噬能力和运动能力,可以造成MHCⅠ和Ⅱ分子含量的增加,在神经系统中,M1小胶质细胞一方面修复髓鞘及清除中枢神经系统中的有毒聚集蛋白和细胞碎片,例如垂死神经元释放损伤相关分子信号,可以诱导编码NADPH氧化酶系统成分的基因表达,并产生ROS和NO,促进小胶质细胞活化;另一方面,破坏BBB的通透性和完整性,进一步诱导炎症介质侵入脑内,增强其炎症反应,而且M1小胶质细胞过度激活导致神经元细胞的慢性死亡[2,3]｡

M2小胶质细胞因细胞因子不同而所受到的刺激不同,因此可分成M2a､M2b和M2c3种亚型,其中M2a与M2c型能释放抗炎因子,如IL-4､IL-13等,可以吞噬损伤的神经细胞碎片,进一步促进神经细胞的修复和神经组织的再生｡随着PD病情进展,M2小胶质细胞逐渐占据优势,一是能够改善硫酸软骨素蛋白多糖诱导的轴突变性,从而避免了髓鞘碎片的残留;二是通过吞噬清除坏死的髓鞘来促进新髓鞘的生成,为神经元提供比较适宜的脑区微环境,使神经系统获得更好的营养作用[14]｡

2、PD中小胶质细胞相关应答

2.1PD中小胶质细胞激活过程

小胶质细胞作为脑内巨噬细胞,是大脑的第一道防线,通过脑内连续不断的检查,以寻找损伤的蛋白质聚集体｡一旦小胶质细胞被“激活”,紧接着会迅速收缩并缩短自身的生长过程,然后扩大其细胞体,同时激活后的小胶质细胞发生形态改变,并向损伤方向迁移,且伴随着的吞噬作用的增强[15],分泌广泛的炎症介质,如Nos2､COX2和ROS等,这些分子通过MHC-Ⅱ途径将新抗原有效地呈现给T细胞,导致细胞增殖,随后缓慢退化,最后导致DA神经元死亡[16]｡

有研究发现,在PD患者和动物模型中存在小胶质细胞形态和功能的改变,称为“小胶质细胞增生”,这一过程发生在早期阶段,可能与α-syn积累和神经元功能障碍有关,且增生的小胶质细胞会增强对DA能神经元的敏感性,导致神经细胞更易损伤[17],另外,通过PET扫描显示脑桥､基底神经节以及额叶和颞叶皮质区域都存在广泛的反应性小胶质细胞,而PET成像表示早期和进行性DA能缺陷,可用于研究PD的临床前阶段和监测疾病的进展[18-19]｡总之,PD过程中小胶质细胞激活是一个早期事件,可能在病理性α-syn聚集和传递中起关键作用｡

2.2PD中小胶质细胞表面分子表达

由小胶质细胞驱动的促炎免疫反应是发生神经退行性疾病的关键因素｡小胶质细胞作为CNS的主要免疫细胞,可以监测外来有害信号,进而被位于小胶质细胞质膜上的模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)识别,包括toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)､形成炎性体的核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nod-likerollreceptor,NLR)和在骨髓细胞上表达的触发受体(Triggeringreceptorsexpressedonmyeloidcells,TREM)等,这种配体与受体间的相互作用可以触发一系列信号事件,造成促炎细胞因子和趋化因子水平升高,增加其表面免疫受体的广泛表达,并对死细胞和蛋白质聚集体进行吞噬和消除[3,20]｡

TREM2受体在驱动小胶质细胞激活过程中起的核心作用已得到广泛认可,其在脑内的表达仅限于小胶质细胞｡TREM2作用于CD33的下游,可以发挥吞噬作用和抑制细胞因子释放,进而影响与吞噬作用和不同白介素(1L)相关的基因表达｡还有TLR4及其共受体CD14与LPS结合会导致受体二聚化和衔接蛋白向质膜方向募集,放大炎症级联反应[21]｡α-syn的异常聚集是PD发病的关键,通过与TLR受体相互作用来激活小胶质细胞中的NLRP3炎性体,使其水平升高,并最终通过核因子NF-κB易位来释放促炎细胞因子,造成线粒体受损,损害DA能神经元[17]｡

表1小胶质细胞表型改变

还有相关研究表明趋化因子及分泌的细胞因子等可以充当外周粒细胞､巨噬细胞和其他免疫细胞的化学吸引剂和激活剂,使外周免疫细胞浸润至脑实质发挥相应免疫反应[22]｡另外,小胶质细胞还可以表达多种功能的细胞表面蛋白,比如嘌呤能分子,这种受体多表达在小胶质细胞的分支过程中,还可以根据小胶质细胞的激活状态而发生改变｡有研究报道P2RY12受体参与神经发育和生理病理过程,包括细胞增殖､分化､神经元和胶质细胞之间相互串扰以及炎症反应的发生[23],同时发现该受体表达仅局限于小胶质细胞,且与年轻小胶质细胞相比,老年小胶质细胞中P2RY12的表达降低[23]｡

3、PD中小胶质细胞与相关免疫细胞关系

小胶质细胞是CNS区域性单核巨噬细胞,在维持大脑环境稳态方面具有重要的作用｡PD中DA能神经元丧失通常伴有小胶质细胞､星形胶质细胞､固有免疫细胞以及适应性免疫细胞数量及激活状态的改变｡除了以上免疫细胞的激活和浸润外,还包括多种炎症因子的释放,包括细胞因子､趋化因子､前列腺素､ROS等,这些因子可能破坏BBB的完整性,引发PD患者脑内炎症反应,使外周免疫系统的免疫细胞进入CNS[24],参与细胞间通讯,共同发挥免疫应答作用｡同时在免疫反应发生过程中,小胶质细胞通过与星形胶质细胞及少突胶质细胞之间的相互作用,不仅可以识别来自二者的信号,还可以通过膜糖蛋白CD200与其相互影响,来调节炎症过程中细胞因子的分泌[25]｡

此外,在CNS炎症及损伤等情况下,外周巨噬细胞包括T淋巴细胞､单核细胞､NK细胞也可以透过BBB进入CNS,随后在脑内介导与小胶质细胞相似的免疫应答反应,甚至在许多早期报道中,关于“小胶质细胞”描述为是常驻脑小胶质细胞和侵袭性外周细胞的混合群体[25],见表2｡

4、针对小胶质细胞的PD免疫疗法

临床上关于PD疗法主要是通过单胺氧化酶B和儿茶酚-O甲基转移酶抑制剂的降解或者通过DA前体左旋多巴和DA激动剂来维持DA的水平,旨在补充脑内DA的含量来缓解静止性震颤､肌强直等症状,这些药物进展在一定程度上减轻了患者面临的困境,同时也改善了PD患者的生活｡但DA能药物仅能做到对症治疗,并不能延缓PD的病程发展,同时其使用也受到一些不良反应的限制[27,28]｡

鉴于炎症反应是PD的重要病理机制,故未来我们的研发策略主要集中在与小胶质细胞有关的新的分子靶标上,从而发挥抗炎作用,其中,一些新型化合物已在动物实验及临床水平上展现出了良好的治疗效果｡同时,在动物实验中发现,针对α-syn的抗体几乎能够完全清除异常的α-syn,因此,提示免疫调节疗法成为支持神经保护策略的重要研究领域,在未来可能成为治疗PD的有效手段[27]｡近年来,人类样本和动物模型的大量证据支持炎症参与PD发病或进展,因此,新治疗策略开始集中于小胶质细胞在PD神经炎性反应中的作用,特别是对抗炎及抗氧化药物的研究[2],见表3,旨在恢复健康小胶质细胞活性､抑制疾病相关的小胶质细胞功能,可能是目前缓解神经炎性反应乃至控制患者临床症状的重要治疗方向｡

表2相关免疫细胞与小胶质细胞的关系

表3PD相关药物疗法

5、总结

PD进展与神经元死亡和小胶质细胞极化之间存在着紧密联系｡而针对小胶质细胞在神经炎性反应中的作用,开发的一系列抗炎及抗氧化药物,在一定程度上可以改善PD患者的临床症状｡因此明确PD疾病进展的每个阶段相关的小胶质细胞的改变,了解他们在发育上､转录上独特的小胶质亚群,剖析不同小胶质群体在疾病状态下的功能作用,有利于进一步优化靶向小胶质细胞疗法的进展,确定小胶质细胞如何在不同的细胞､空间和时间环境中有效定位治疗的,对今后PD的病理和治疗研究提供科学的理论参考,也对胶质细胞在神经退行性疾病中作用机制的综合研究具有重要意义｡

参考文献:

[1]亓俊华,苏一洵,易陈菊.胶质细胞连接蛋白在神经退行性疾病中的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2023,18(01):37-40.

[5]刘秀,刘洋,李晓易,等.小胶质细胞发育和功能的性别差异[J].生命科学,2020,32(08):831-836.

[14]陈锴,蔡梦溪,晏梓钧,等.小胶质细胞M1/M2极化状态在脊髓损伤中作用的研究进展[J].脊柱外科杂志,2019,17(03):216-219.

[24]冯晓甜,姚丽芬.神经免疫炎症在帕金森病中的研究[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(04):262-265.

[25]常庆庆,李红燕.帕金森病与免疫应答[J].临床神经病学杂志,2019,32(02):143-146.

[27]张程璐,陈乃宏,苑玉和.帕金森病治疗药物研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志,2021,35(10):803.

基金资助:国家自然科学基金项目(苁蓉舒痉颗粒调节MAMs区域钙稳态保护多巴胺神经元的分子机制研究,No.82074507); 2021-2024年福建省中医药研究项目计划(补肾益髓方通过内质网-线粒体轴保护PD鼠DA能神经元的作用机制研究,No.2021ZYJC02);

文章来源:成慧灵,张楚天,许茜,等.小胶质细胞在帕金森病中的作用机制及免疫疗法[J].神经损伤与功能重建,2025,20(05):280-283.