肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是胃肠道就诊患者中最常见的疾病之一，全球患病率为10%～20%[1]。一般IBS患者的症状可分为内脏超敏反应(导致腹部不适或疼痛)和胃肠运动障碍(导致腹泻或便秘),以腹痛、腹胀、腹泻、排便习惯和次数改变等为主要临床特征[2]。基于最近更新的RomeⅣ标准和Bristol大便形式量表，可将患者划分为四种不同的亚型：腹泻型IBS(IBS with diarrhea, IBS-D)、便秘型IBS(IBS with constipation, IBS-C)、混合型(IBS with mixed, IBS-M)及未分类型(IBS with unclassified, IBS-U)[3]。脑-肠-菌轴是一个双向系统，可介导中枢神经系统(central nervous system, CNS)与肠道以及肠道菌群与CNS之间的沟通。脑-肠-菌轴的激活与神经递质的异常释放、炎症因子水平紊乱等有关，可进一步引起胃肠动力、内脏敏感度的改变，在IBS的发病中起着重要作用。本文根据近年来最新文献，主要从IBS的发病机制、脑-肠-菌轴及其在IBS中的研究现状进行总结与分析，以期为研究IBS的发病机制及防治原则提供理论依据。

1、IBS发病机制

IBS受遗传、免疫、心理和环境因素等多重影响。基因多态性及DNA甲基化可导致基因突变以及相关酶的异常与IBS的发病有关。IBS的发病期间，免疫细胞数量增加，这些细胞脱颗粒可以破坏肠屏障和肠神经，与血管通透性、运动性和疼痛信号的显著变化密切相关，进而导致内脏过敏性反应和胃肠运动障碍[4]。抑郁症及焦虑与IBS具有强遗传相关性，产生的压力和心理应激可通过诱导神经内分泌及免疫途径的改变影响脑-肠-菌轴，导致IBS症状的发作或加重[5]。改变饮食、异常使用抗生素或严重的结肠炎可使肠上皮通透性增加导致黏膜屏障功能被破坏，异常释放的细胞因子可通过Toll样受体激活免疫系统促进炎症反应从而诱导IBS。其中食物主要通过免疫激活(食物过敏)、生物活性分子的直接作用(食物化学物质)和扩张管腔三大机制引起IBS。除此之外，某些食物还可通过诱导肠道菌群的变化间接致病[6]。抗生素的滥用易导致微生物群及其代谢产物的失常，影响黏液层黏液的量和成分，加重炎症反应和免疫反应，刺激5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)的释放加强相关分泌活动以加速结肠转运导致IBS-D[7]。这些途径与心理因素一起影响脑-肠-菌轴，导致肠道动力学改变和内脏高敏感，形成IBS症状(见图1)。

图1 IBS发病机制图

2、脑-肠-菌轴

脑-肠-菌轴的双向通信网络包括肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、自主神经系统(autonomic nerves system, ANS)、CNS、神经中枢、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal, HPA)轴和免疫系统等。ENS通常被称为第二大脑，位于消化道壁内，可产生30多种神经递质，与肠内微生物产生的各种细胞因子共同参与肠腔黏膜屏障的维护。肠道借助ANS通过迷走神经、盆腔神经和交感神经通路将来自肠腔的传入信号传导到CNS[8]。CNS释放神经内分泌递质通过神经元、免疫细胞和肠内分泌细胞(enteroendocrine cells, EC)分泌到肠腔，可以直接调节微生物的活动。其中迷走神经是大脑和微生物群之间的主要通信途径，可将信号通过神经递质从CNS传导到肠壁[9]。神经递质进出肠壁内菌群和ENS依赖于信号转导细胞，如肠上皮EC和树突状细胞(dendritic cell, DC),可作为肠道内多种微生物和微生物产物的管腔传感器发挥作用[9],通过分泌传递物质参与信号传导。有研究证明，人体90%以上的5-HT和50%以上的多巴胺在胃肠道中主要由EC产生，少量由肌神经元和肥大细胞产生[8,10]。肠壁内细菌的多种神经递质受体激活后可影响微生物群的功能和组成[11]。5-HT、生长抑素、多巴胺、神经肽Y、肽YY、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放因子等神经递质对不同类型细胞之间以及细菌和上皮细胞之间的信号交流有重要作用，参与调节肠道细胞的活动。肠道菌群与迷走神经刺激终末端直接连接，通过直接或间接因素来影响肠道结构和功能，同时还能反向作用于中枢。此外，HPA释放激素调节肠道运动的同时通过负反馈机制调节大脑内激素的产生(见图2)。

图2脑-肠-菌轴作用机制

3、脑肠互动失调

微生物群衍生的神经递质，大多数是在肠道内合成的，对ENS和CNS都有影响，在IBS症状发展中发挥着重要作用。脑-肠-菌轴的激活会导致这些神经递质释放的异常进一步导致胃肠动力学紊乱及内脏高敏感等。在IBS病理学中起重要作用的神经递质如下所述。

3.1 5-HT

人体内的5-HT是由肠嗜铬细胞(entero-chromaffin cells, EC)产生和储存的一种神经递质，其中大部分(约占5-HT总量的95%)存在于消化道中，由大脑和肠道中的必需氨基酸色氨酸(tryptophan, Trp)合成[12],是递质大脑、肠道和肠脑交流中微生物群肠脑轴线(microbiota gut brain axis, MGB)信号传导的关键参与者之一，负责脑-肠轴部分核心信号通路[13],在调节肠道通透性和调节黏膜炎症方面起重要作用。IBS患者肠道受到刺激时，内皮细胞释放的5-HT增多，5-HT与黏膜下初级传入神经元上的受体结合后参与肠道反射活动，使ENS和内脏传入神经高度敏感，从而导致内感不适、腹痛和腹泻[14]。肠道微生物群也已被证实通过激活5-HT4受体(5-HT4 receptor, 5-HT4R)来诱导成年ENS的成熟[15]。研究发现，针对5-HT1A受体依赖的PKA-CREB-BDNF通路进行干预，可改变5-HT的浓度、代谢率及其受体5-H1R的表达，对IBS大鼠有较强的治疗作用[16]。同时5-HT合成酶抑制剂(色氨酸羟化酶，TPH)、选择性5-HT再摄取抑制剂、5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂对治疗IBS有一定效果[13]。通过关注5-HT和肠道微生物群，中医药在治疗IBS方面也取得了突破。通泻方能有效重建肠道菌群和肠道微生态，降低结肠5-HT水平，从而缓解IBS-D症状[17]。

3.2降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)

CGRP是中枢和外周神经系统中的重要神经递质。参与胃黏膜的保护和再生、调节胃分泌物和黏膜血流量的变化[18]。有研究显示，脊髓中5-HT和CGRP的变化与IBS样症状密切相关，表明脊髓中5-HT和CGRP在IBS的发展中具有重要作用。CGRP可能通过5-HT的间接作用影响IBS的发展[19]。在IBS中，CGRP释放增多，与特异性受体结合后调控神经系统、循环系统。神经系统再通过迷走神经将反馈信号传递给肠道，引发肠道功能紊乱、内脏敏感度增高。CGRP还参与肥大细胞的募集，诱发肠黏膜炎性反应，损伤肠壁[20]。目前有患者接受针刺联合中药治疗后，血清中CGRP水平均明显降低，有效促进了IBS的治疗[21]。

3.3多巴胺

多巴胺属于儿茶酚胺类神经递质，由中枢和外周神经系统合成。它也是其他儿茶酚胺的前体，如去甲肾上腺素和肾上腺素。多巴胺可以通过影响肠道微生物的活性来影响IBS。在存在多巴胺和去甲肾上腺素的情况下，致病性大肠杆菌O157∶H7(肠出血性大肠杆菌)表现出更高生存能力、运动能力和毒力；其他病原菌，如肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌也发现对NE敏感，这可能导致铁吸收障碍[22]。有临床研究报道显示，IBS-C患者的多巴胺水平显著升高，而IBS-D患者的多巴酚胺水平无任何差异。这些相反的结果无法反映IBS患者多巴胺和多巴胺相关代谢变化的真实情况，但证据证实多巴胺可能会导致IBS[10]。一些研究人员努力开发基于多巴胺的IBS治疗方法，并在这一问题上取得了进展。在与IBS相关的不宁腿综合征(restless legs syndrome, RLS)患者中，服用左旋多巴和多巴胺激动剂可改善IBS和RLS症状[23]。据报道，二甲双胍(一种广泛用于治疗2型糖尿病的药物)可以激活中枢多巴胺受体，从而降低IBS患者的内脏超敏反应并增加肠道通透性[24]。同样，在IBS动物模型中，丁酸盐灌肠可以改善内脏疼痛和结肠通透性。氯沙坦可以预防IBS大鼠内脏疼痛和结肠过度通透性，这可能依赖于PPAR-γ、AMPK和中枢多巴胺途径，或由阿片类物质和一氧化氮介导[25]。

3.4γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)

GABA是谷氨酸的一种氨基酸衍生物，是哺乳动物神经系统中抑制性神经传递的主要介质，与酸分泌、胃排空、肠运动和疼痛感知有关[21]。在IBS-D患者中，GABA能系统被破坏，谷氨酸脱羧酶2(glutamic acid decarboxylase 2,GAD2)、GABA和GABA受体(包括B1和B2型)水平降低，而GABA转运体2(GABA transporter 2,GAT-2)增加[26]。不幸的是，对于GABA是如何由肠道微生物产生的，以及它是如何参与疾病的，目前仍然知之甚少。但是可通过使用GABA类似物或激动剂如普瑞巴林改善IBS患者的腹痛、腹泻和腹胀症状来治疗IBS[27]。

3.5组胺

组胺由氨基酸L-组氨酸在组氨酸脱羧酶的催化下氧化脱羧形成，主要在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中表达[28]。组胺不仅可以调节过敏、炎症等各种免疫反应和胃肠道运动，还可以增加肠黏膜的通透性，影响黏膜离子的分泌[21]。组胺的异常表达与IBS发病有关，在IBS患者肠道样本中可检测到组胺和组胺受体H1R、H2R的表达水平上调[11]。此外，一些IBS患者的疼痛可能是由真菌诱导的肥大细胞源性组胺释放引起的，而这反过来又激活了组胺-1受体和相关伤害性瞬时电位通道V1(transient potential channel V1,TRPV1)的敏化[21]。因此，HRH1拮抗剂依巴斯汀可用于IBS的治疗，使患者IBS症状和腹痛相对减轻[29]。

3.6胆汁酸

胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，通过激活法尼类X受体(farnesoid X receptors, FXR)预防肠道细菌易位，调节屏障功能和炎症反应[30]。正常情况下，只有少量胆汁酸流入结肠。病理情况下，由于FXR通路失调、肠道生态失调等多种致病条件，胆汁酸过量进入结肠腔，导致电解质和净液分泌增加，造成腹泻[11]。在IBS-D患者中，富含梭菌的肠道生态失调与胆汁酸合成/排泄增加具有很强的相关性，且胃肠道腔内过量的胆汁酸递送是其发病重要因素[31]。因此，胆汁酸螯合剂治疗(例如消胆胺)可能是治疗IBS-D患者的合理方法[32]。

3.7 SP

SP是位于肠传出神经元中的一种神经肽，由免疫细胞表达，有促炎作用，可调节肠道中的免疫、血管和运动现象[33]。作用于肠神经参与诱导内脏高敏感，与特异性受体结合后，促进NO合成，增加血管通透性，诱导腹泻[34]。李佃贵等研究通泻药方在IBS作用中发现大小剂量用药均可使SP含量上升，痛觉阈值升高[35],有望减缓患者疼痛症状。

4、微生物群失调

肠道微生物群是一个复杂的微生物群落，与宿主共生，可以影响脑-肠通讯，在维持肠道正常生理功能方面发挥着重要作用[36]。在IBS患者肠道中，微生物群组成成分改变和功能会发生紊乱，导致肠道菌群失调[37],通过脑-肠轴破坏肠道屏障、免疫和代谢功能，诱导免疫细胞分泌炎症因子引发炎症[38]。例如，肠道微生物群生态失调可以破坏黏液层，使黏液量或成分发生变化，可能导致炎症反应[39];小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial over growth, SIBO)可潜在地诱导肠道通透性增加、运动障碍和胆盐吸收减少，并诱导低度炎症[11]。在IBS炎症因子中，微生物释放的促炎细胞因子水平较高，抗炎细胞因子水平较低，或促炎细胞因子与抗炎细胞因子比例失衡。IBS主要促炎细胞因子是IL-6、IL-8和TNF-α[40],IL-6是多功能细胞因子，在免疫应答、造血和急性期反应等多种宿主防御机制中起核心作用，与许多免疫炎症性疾病的病理学有关[41]。IL-8是细胞迁移和增殖的非常有效的触发因素，可将中性粒细胞引导至炎症方向[42]。TNF-α能够促进血管上皮细胞性质的改变和中性粒细胞的活化，在慢性炎症如炎症性肠病中起着至关重要的作用[40]。抗炎细胞因子如IL-10则可能有助于减少炎症过程[43],在调节局部细胞因子微环境的同时又可以限制抗原呈递，从而阻止T细胞反应的有效发展[44]。在治疗上，通过使用益生菌、益生元、共生元和饮食来操纵肠道微生物群，抑制促炎细胞因子的合成、分泌和增加IL-10水平可以有效缓解IBS患者的临床症状[45]。相关治疗策略，包括抗生素、低FODMAP(可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇)饮食和粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)等，已被发现在某些人群中有效，其中FMT似乎是逆转肠道微生物失调的最有效的方式之一，可能使IBS得到长期的缓解[11]。

5、小结与展望

脑-肠-菌轴的失调对IBS的发病有关键作用，许多因素可通过影响脑-肠-菌轴导致神经递质和炎症因子水平紊乱，影响肠道动力和内脏敏感性等，进而引起IBS。因此，进一步研究脑-肠-菌轴的双向通信网络(CNS-ANS-ENS/HPA)和相互作用是预防和治疗IBS的重要步骤。但由于IBS发病机制复杂，且对脑-肠-菌轴的调节机制的生物学基础尚未完全明确，目前暂无特效药进行治疗，难以彻底痊愈，而且病情反复，严重影响患者的生活质量。未来的IBS治疗可考虑根据个体微生物组成、神经递质状态和其他生物活性物质(如BA和SCFA)的图谱、器官功能、症状和严重程度为每例患者量身定制治疗方案。本文总结近年来的研究进展，对未来IBS的治疗提供新思路，然而了解脑-肠-菌轴对人类疾病进展的进一步临床研究和探索肠道菌群在调节功能性胃肠疾病中治疗潜力的前瞻性随机试验的应用仍然任重道远。

参考文献:

[2]白燕鸥,刘旭.肠易激综合征与肠道菌群失调相关性研究进展[J].临床军医杂志,2023,51(3):327-330.

基金资助:湖南省自然科学基金(2020JJ5432);中药粉体与创新药物省部共建国家重点实验室培育基地开放基金(23PTKF1010);贵州省高层次创新型人才项目(黔科合平台人才[2020]6016-2);

文章来源:周畅,谭嘉骞,刘杰民,等.脑-肠-菌轴在肠易激综合征发病中的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2024,33(11):1557-1562.