胃癌是起源于胃上皮的恶性肿瘤，占胃部恶性肿瘤的95%以上。东亚、东欧和南美洲为胃癌高发地区，东亚地区以中国、日本和韩国发病率最高[1]。我国胃癌负担尤为沉重，新发病例和死亡病例高居全球首位[2,3];早期胃癌诊治率(10%)远低于日本(70%)和韩国(50%)。因此，制定符合国情的胃癌综合预防体系，改变我国胃癌诊疗严峻形势，降低胃癌的发病率，始终是我国临床及科研面临的重大公共卫生课题。

肠型胃癌是我国胃癌的主要类型[4],其发生是在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染下，由非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃腺癌的过程(Correa演化模型)[5]。异型增生是最直接的胃癌前病变[6],萎缩性胃炎和肠化生是异型增生发生的背景病变[7]。

中医药防治胃癌前病变的研究自20世纪80年代开始，从早期以经验医学、百家争鸣为主，到中医药循证医学研究中凸显出疗效优势、有效方药的作用机制和物质基础不断被丰富和解析，经过数代人40余年的不懈努力，取得了一系列创新性成果，丰富了胃癌前病变的防治策略，走出了一条独具特色的研究道路。本文对萎缩性胃炎“炎-癌”转化的前沿科学问题进行梳理，对中医药防治研究策略提供见解，供同仁参考。

1、萎缩性胃炎“炎-癌”转化的前沿科学问题

1.1 胃上皮萎缩背景下癌前病变诊疗研究的“重心前移”:能前移至哪里?

异型增生具有明确的肿瘤性质，具备发展为具有侵袭和转移能力的浸润性癌的分子异常，是防治的重心[8]。慢性、非可控性炎症是诱导胃癌发生的基本微环境，炎症分子诱导固有腺体细胞产生大量体细胞突变或诱导基因转录表型改变，导致固有细胞丢失和异位表型细胞出现，进而产生胃癌前病变，增加胃癌发生的风险[9]。新近研究发现，慢性炎症作用下，胃底(体)泌酸腺发生壁细胞丢失，出现解痉多肽表达化生(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia, SPEM),该化生性病变可能是肠化生和异型增生的起源[10,11],SPEM的发现有望将胃癌前病变防治关口前移，实现胃癌发生的及早阻断和干预。

1.1.1 胃癌二级预防的内涵

自日本学者提出血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)联合抗Hp抗体的ABC法以来[12],我国相继提出PG联合G-17的新ABC法，PG、抗Hp抗体、G-17联合的五项指标预测模型以及基于PG、抗Hp抗体、G-17联合人群特征因素的新型胃癌筛查评分系统，旨在提高筛查效能以适用于中国人群的胃癌筛查[13,14,15,16,17,18,19]。本团队通过纳入中医证候要素，初步探索并构建了胃癌前病变病证结合风险预测模型，发现血瘀是胃癌前病变的危险因素，瘀血阻络证是具有恶变倾向的重要证型，进一步研究发现脾虚、血瘀量化积分与胃炎评价系统(operative link for gastritis assessment, OLGA)和基于肠化生的胃炎评价系统(operative link on gastric intestinal metaplasia assessment, OLGIM)风险分期有关，其中血瘀证量化积分更有助于高风险人群的筛选[20,21]。

内镜下治疗与监测方面，高级别异型增生患者在4～48个月内癌变率高达60%～85%,且活检病理诊断时难以将其与浸润性腺癌进行区分，因此考虑内镜下处理甚至外科手术[22,23]。但活检结果为低级别异型增生时，由于部分具有可逆性，或有时难以与不确定性异型增生、反应性增生进行鉴别或病变边界不清晰[24,25],故可随诊或内镜下治疗[8],但研究发现在广泛萎缩和肠化生背景下伴发的低级别异型增生癌变风险显著增高；活检病理为低级别异型增生病例中，25%存在术后病理升级，甚至其中6.9%已发生癌变[26,27],因此以早期发现、治疗早期胃癌为目的随访策略可能错失内镜治疗的机会；此外，密切的内镜监测和活检会给患者带来精神和经济上的负担。

对于萎缩和肠化生，研究表明二者是胃癌的独立危险因素[28],但对所有萎缩和肠化生患者进行随访成本效益过低，故有必要筛选出高风险人群进行内镜监测，包括重度萎缩、胃窦和胃体同时萎缩或肠化生、不完全型肠化生、OLGA和OLGIM Ⅲ/Ⅳ期、木村-竹本分类O1-O3型患者[29,30,31,32]。由于不同地区经济水平和胃癌患病率不同，针对萎缩和肠化生高危人群的界定和监测方案尚不统一，监测间隔1～3年或3～5年不等，范围宽泛、波动较大[23,33,34]。

综上，我国现有二级预防策略是针对胃癌高风险人群进行计划性内镜监测和随访，以期望及早发现高级别异型增生或早期胃癌，实施内镜或手术治疗。但国内外指南和专家共识关于监测和随访意见存在较大差异，对临床处理造成不小困扰，寻求有效干预胃癌前病变的内科学手段的呼声越来越高。

在尚缺乏公认有效治疗胃癌前病变方法的背景下，中医药愈发成为重要选择，期望在改善症状的同时，可以预防或逆转癌前病变的发生、进展和癌变。本团队以萎缩性胃炎伴轻、中度异型增生患者为研究对象，肯定了摩罗丹在改善患者症状、提高生活质量方面的优势，在内镜和组织病理学改善上也显示出良好疗效。该研究成果被《中国慢性胃炎共识意见(2017年，上海)》[35]、《中国慢性胃炎诊治指南(2022年，上海)》[36]和2019年欧洲《胃上皮癌前状态和病变的处理(MAPS Ⅱ)》[37]所引用。因此，中医药治疗和内镜随访监测相联合的中西医协作胃癌二级预防策略相较以内镜早期筛查和监测为主的传统预防体系更具有优势，值得推广。

1.1.2 胃上皮“炎-癌”转化的关键环节

传统观点认为低级别和高级别异型增生是序贯发生，直至发展为浸润性癌的过程。新近研究发现低级别异型增生向高级别异型增生的线性进展实为罕见事件，化生性病变至异型增生期间的早期突变事件决定了病变进程：腺瘤性息肉症结肠癌基因(adenomatous polyposis coli, APC)突变导致化生性病变进展至低级别异型增生，而肿瘤蛋白53基因(tumor protein 53 gene, TP53)突变则导致化生性病变进展至高级别异型增生，高级别异型增生在其他基因异常事件的影响下进展为黏膜内癌[38,39]。低、高级别异型增生在胃癌的发生中可能并无先后关联[40],化生性病变向异型增生进展期间的分子异常是胃上皮“炎-癌”转化的关键事件，决定了异型增生的级别和发展进程。

肠化生被称为“炎-癌”转化的“不可逆点”,超过该阶段根除Hp对于病变组织学的逆转和胃癌发生风险的降低并无获益[41];不完全型肠化生相较于完全型肠化生进展为异型增生的风险增加了3.7倍[42];此外，基础研究发现异型增生和周围肠化生病灶在基因组改变上存在关联，推测异型增生起源自肠化生[43]。因此，不完全型肠化生长期以来被视作胃上皮癌变过程中的关键环节，强化了对其的病理关注度。但基础研究发现肠化生细胞是非增殖性、有丝分裂后的细胞，其相当稳定、几乎不可逆转，并且以肠化生为背景病变发生的胃癌中只有30%具有肠化生表型[44],因此肠化生细胞代表着腺体对既往损伤产生了修复，并不会直接进展为异型增生[45]。

SPEM作为另一种化生类型，表达三叶因子2(trefoil factor 2,TFF2)和黏蛋白6(mucin 6,MUC6),被认为与早期胃癌的发生具有显著相关性[46]。在猫胃螺杆菌感染小鼠模型中发现SPEM细胞具有显著增殖性，在人组织标本中发现SPEM细胞存在于不完全型肠化生腺体的基底部，而在完全型肠化生腺体中缺如[47,48]。转基因鼠模型研究表明，基底部主细胞的Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, Kras)基因突变可诱导出SPEM→肠化生→异型增生的病变进程，证明主细胞来源的SPEM可发生恶性转化[49]。可见SPEM在慢性炎症刺激下可向肠化生或异型增生细胞转变。SPEM的发现可能是解密“胃癌起源细胞”这一黑箱的钥匙，成为胃上皮“炎-癌”转化研究的新焦点。

1.2 高风险肠化生与异型增生发生的细胞来源

1.2.1 增殖性SPEM细胞周期性打击学说

SPEM属于修复性化生，可能代表黏膜损伤的最初化生反应，但在慢性损伤和炎性刺激下，其不断“去分化-再分化”,累积基因突变，若产生驱动突变，则将阻止增殖性SPEM细胞再分化，导致该细胞“克隆式”扩张，成为异型增生的起源细胞，此过程被称为“周期性打击”学说[50]。

1.2.2 明确SPEM的细胞来源

在研究表明SPEM细胞可能是异型增生起源细胞的同时，阐明SPEM的细胞来源及诱发机制，将进一步揭示慢性、非可控性炎症恶性转化过程中从炎性损伤到癌前病变的极早期分子事件，实现早期预警和干预。

研究通过5-氟尿嘧啶抑制峡部干细胞增殖并运用他莫昔芬诱导急性SPEM模型，发现SPEM仍可被正常诱导并出现于腺体基底部，与主细胞位置一致，因此推测主细胞是SPEM细胞的来源[51]。另有研究通过壁细胞毒性药物DMP-777和L635诱导急性SPEM模型，发现SPEM细胞具有主细胞标志物[肌肉、肠道和胃表达1(muscle, intestinal and stomach expression 1,Mist1)]和颈黏液细胞标记物(TFF2、MUC6),而停药后SPEM细胞又可被正常主细胞替代，提示主细胞转分化为SPEM细胞[52]。

但有学者提出上述主细胞转分化学说主要基于急性SPEM模型，与慢性炎症刺激所诱导的具有恶性转化潜能的SPEM不同。研究发现Mist1并非主细胞的特异性标志物，同样表达于峡部干细胞。在消除主细胞基础上，通过Hp慢性感染模型发现，SPEM细胞仍可被诱导，并从腺体上部移行至基底部，提出主细胞并非SPEM发生的必要条件，SPEM实则起源于干细胞异常分化[53]。

SPEM细胞的起源存在争议，有待寻找更具特异性的峡部干细胞和主细胞标志物，并通过构建稳定的慢性SPEM动物模型进行下一步研究。

1.3 以SPEM作为胃腺癌二级预防研究的靶标：重要意义与可行性

1.3.1 胃腺癌二级预防研究的传统靶标

以萎缩性胃炎为基础伴发的低级别异型增生是内科干预的主要对象，是胃癌二级预防研究的传统靶标。此外，肠化生进展为胃癌的中位时间为6年[54],为干预胃癌发生提供了较为充分的时间窗，故部分学者也将肠化生作为胃癌防控的关键阶段，期望逆转肠化生，避免其进展为高级别病变和早期胃癌[55]。

研究发现胃上皮长期暴露于致癌因素下获得基因突变，产生异常表型，形成癌化区域，组织学上表现为肠化生或异型增生。早在肠化生阶段，携带突变基因的化生腺体即通过峡部出芽、腺体分裂的方式进行克隆性扩增，将胃黏膜固有腺体转化为化生型突变腺体；当腺体进一步获得APC或TP53基因突变后则转变为异型增生腺体，并随着时间推移出现遗传多样性，向癌进展[43]。因此，尽管活检病理显示肠化生为局限性、灶状病变，但此时胃黏膜已大面积定植化生突变型腺体，形成癌化区域，甚至部分已发生更为复杂的表观遗传改变和染色体重塑事件而具有“不可逆性”,或获得异型增生相关分子异常，显著增加了胃癌发生的风险。因此，胃癌二级预防的研究和干预靶标需要进一步前移。

1.3.2 以SPEM作为胃腺癌二级预防研究靶标可行性与意义

通过人组织标本和多种模式动物发现SPEM是肠化生的前驱病变[56]。另有研究发现猫胃螺杆菌感染小鼠模型6个月出现SPEM,1年后出现异型增生，但期间并未发生肠化生，表明SPEM可不经历肠化生阶段直接进展为异型增生[57]。因此SPEM是相较肠化生更早期的化生类型，具有恶变潜能。

研究表明根除Hp可使70%的SPEM消退，提示早期根除Hp可能通过逆转SPEM降低胃癌发生风险[58]。因此，SPEM作为胃黏膜癌前状态的早期阶段，具有向肠化生转变以及恶变的潜能。相较于肠化生，SPEM更具增殖性且容易逆转，因此以SPEM为干预靶点对于胃癌的二级预防具有重要意义。

2、萎缩性胃炎“炎-癌”转化中医药防治研究的关键环节

2.1 以循证的临床疗效为前提：重方法与重证据

由于中医药在缓解非特异性不适症状的同时，可能有助于改善胃黏膜病理状态，因此受到广泛关注。通过纳入近5年中医药治疗萎缩性胃炎的随机对照试验，发现所有研究均未对结局评价者实施盲法，99%的研究未对受试者和试验参与人员实施盲法；样本量44～398例，区间跨度大；干预疗程10 d～6个月不等，其中近40%的研究干预疗程小于1个月；此外，结局指标混乱、繁多，较多研究纳入“炎症因子”、“肿瘤标志物”、“胃肠激素”、“血液流变学”等与疗效评价无关的非特异性指标；研究均未区分主要及次要结局指标，混杂使用临床症状、内镜表现及组织病理学结果[59]。研究质量普遍较低，影响了结果的可信度，今后需重视研究方案设计、疗效评价方法以及质量控制措施等关键环节，以获得国际公认的高质量研究证据。

2.1.1 胃黏膜靶向活检是关键

癌前病灶，特别是异型增生呈灶性分布，须采用靶向活检技术。此外，如何确定重点区域后保证治疗前后活检部位的精确性，深度、范围的一致性，是中医药疗效得到公认的关键所在。本团队在承担“十一五”科技支撑计划期间，对胃癌前病变疗效评价关键技术做了深入工作。监测和疗效评价中，采用胃黏膜定标活检技术，活检同时于同点染色标记，定标标记可存留1年以上，以提高活检准确性和前后部位一致性，有助于长期随访复查或疗效评估[60]。

2.1.2 循证临床研究作支撑

多项评估中医药治疗萎缩性胃炎及其癌前病变疗效的系统评价指出，由于研究方案设计缺陷，存在发表偏倚，最终可被纳入分析的文献数量少、质量低，影响了证据的强度[61]。众多学者期望从中医药寻求突破的同时，也对相关临床研究中的关键环节提出了疑惑：(1)临床定位不明确。研究对胃癌前疾病和癌前病变概念混淆，临床研究纳入单纯胃窦部位的萎缩或肠化生以及反应性增生等病例，这样的研究容易纳入病例，但缺乏说服力；(2)疗效评价标准不客观、规范。研究混用病理、内镜、症状以及血清学改变的单个或多个指标。其中组织病理学评价多基于随机活检取材，未采用靶向活检和定位标记；(3)缺乏质量控制。规范的内镜及病理操作是影响研究结果的关键因素，但多数研究未设置内镜检查和病理阅片质控组，特别是对于异型增生的评价缺乏统一参考标准，评价者之间差异大，缺乏可比性。

由笔者牵头制订的《中药新药用于慢性胃炎的临床疗效评价技术指导原则(试行)》,国家药品监督管理局药品审评中心于2022年发布，对试验的临床定位、受试者选择、疗程与观察时点、有效性评价、质量控制等关键问题提出了具体要求和方法，可为高质量临床循证研究的设计和实施提供参考。

2.2 人源样本与动物模型的系统研究：聚焦靶标疗效的高质量数据

胃上皮“炎-癌”转化是动态演变的过程，是涉及众多基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等生物分子元件的复杂调控“网络”,包含壁细胞丢失、主细胞转分化、干细胞异常分化等多个关键环节。发现各环节的主要调控网络，其中的关键通路或靶标，对于干预胃癌前病变的病理进程，降低胃癌的发生具有重要意义。

2.2.1 单细胞加空间转录组测序

多项研究从单细胞层面为了解萎缩性胃炎到癌前病变、最终至胃癌的动态演化机制提供了新视角，对胃癌前病变及早期胃癌细胞进行转录组测序，构建单细胞图谱，发现高表达MUC6的细胞随着疾病进展出现肠样干细胞表型，提示其可能是介导胃癌发生的关键事件，并识别出SPEM、肠化生前期以及胃癌发生早期等细胞亚群及其分子标志物(胃泌素3、发状分裂相关增强子6、激肽释放酶10等)[62,63],对于实现胃癌极早期预警和早期筛查具有重要指导意义。

单细胞转录组结合空间转录组技术可进一步获取细胞空间位置信息，有助于构建不同病理阶段、多个关键环节中腺体细胞之间及与免疫细胞、间质细胞之间的微环境互作网络，从时空维度阐释不同细胞群体协同促进胃黏膜慢性、非可控性炎症恶性转化的深层机制，有助于构建腺体细胞出现化生表型并发生恶性转化的演化轨迹，也将为揭示不同阶段病证演变的生物学基础提供突破口。

2.2.2 精准目标下模式动物研究

构建操作简单、符合临床特点、稳定可控、易于推广的胃癌前病变动物模型是研究胃癌发生机制，开展药物药效学研究的首要前提。目前国内研究常用N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍和N-甲基-N-亚硝基脲致癌物为主的单因素或多因素综合造模法[64]。化生性病变是胃上皮“炎-癌”转化中进展为肿瘤性上皮的关键环节，但该模型能否出现肠化生具有较大争议，SPEM也未在该模型中有报道，故不符合疾病发展规律。此外，该模型从萎缩到异型增生形成8～32周不等，时间跨度大，不同组别和批次成模效率差异大，稳定性差[65]。

目前，国内造模方法鲜有涉及SPEM,而国外相关研究已有20年，涉及急性模型(DMP-777、L-635、他莫昔芬)、螺杆菌属慢性感染模型、基因工程模型以及上述多种因素联合运用的复合模型，具有造模周期短、成模时间点准确的特点，可出现SPEM和肠化生。根据实验目的，对比使用多种模型，例如可通过不同造模剂如DMP-777和L-635的使用，控制炎症这一重要变量，有利于揭示免疫微环境紊乱促进SPEM形成和恶性转化的机制。

2.3 注重复方疗效作用机制的阐释：力求说明白、讲清楚

中药复方是以辨证论治为原则，在君、臣、佐、使框架下，以不同配伍形式构建出的复杂组方系统，发挥多组分、多靶点协同增效的治疗效果，对治疗萎缩性胃炎及其癌前病变等复杂系统疾病具有特色和优势。

尽管目前涌现出一大批显示出疗效优势的复方临床研究，但相关药效机制研究多基于现代医学已证实的单一通路、靶点或代谢途径，以验证复方的作用机制，进行了大量重复的验证性实验，缺乏研究深度，不符合复方多靶点作用的特点；物质基础研究多以化药研究思路为导向，进行复方化学成分鉴定、有效组分体内外验证，忽略了配伍原则、体内转运、代谢等复杂过程，缺乏系统、整合的研究思维。复方药效机制和物质基础研究应重视传统中医药理论，整合组学和大数据资源，借助交叉学科优势进行更深层次的研究。

2.3.1 病证结合疗效不可或缺

中药复方研究应充分考虑病证结合关系。从临床出发，基于区块链技术构建胃癌前病变监测、随访平台，通过开展大规模、大样本的萎缩性胃炎“炎-癌”转化不同病理阶段的中医证候研究，明确证候演变规律和高风险病变证候分布特点，依托单细胞组学、微生态组学、代谢组学等技术，通过整体、组织、细胞的多层次研究，揭示不同病证阶段以及不同证型高风险病变的生物学基础和生物标志物；开展复方辨证干预的前瞻性大宗队列研究，利用多组学技术，有助于深度解析、比较不同复方同一药效组分或同一复方不同药效组分对胃部菌群、腺体细胞或免疫细胞亚群调控作用的异同，进一步构建出“成分-靶点-途径”的空间调控网络。

此外，多数实验研究中所采用的胃癌前病变动物模型忽视了“证”的表现，主要是疾病病理模型，脱离了复方运用的临床实际，影响了研究结果的应用价值。部分研究通过多因素复合干预，在疾病模型基础上叠加证候模型构建出胃癌前病变病证结合模型，如叠加饥饱失常等因素诱导脾虚等[66],但固定证型的构建与“炎-癌”转化进展过程中证候是动态变化的这一特点存在矛盾，如何构建更符合临床证候演变规律的模型是制备病证结合模型的关键。不同团队使用各自病证结合模型评判标准，尚缺乏统一的评价体系，限制了领域内对实验动物证候的统一认识，因此制定萎缩性胃炎及其癌前病变的实验证候评定共识性意见是后续基础研究的首要任务。

2.3.2 突出疗效的物质基础及其作用机制的解析

尽管针对中药复方干预萎缩性胃炎“炎-癌”转化开展了大量实验研究，但对于有效复方作用机制的解析仍处于较为粗放的阶段，具有明显重复倾向，研究深度停留在器官和组织层面。萎缩性胃炎及其癌前病变属于复杂疾病，其发生器官(胃)具有近20种腺体细胞，为复杂器官，加之复方中多样的物质组分与机体、器官之间发生复杂的交互作用，使得阐明复方药效作用机制颇具挑战性。

多组学整合的系统性和整体性符合复方作用的特点，是解析中药复杂作用体系的重要发展方向。通过高通量测序和组学技术提供多维度数据，在机体和器官层面对作用靶标进行全局性、系统化认识；在微观层面精细至单细胞尺度，如通过单细胞转录组和空间转录组测序，获取复方作用于靶组织的空间信息，有助于深入解析复方药效组分对于不同细胞群体或同一细胞群体中单个细胞调控的异质性，从而全面地揭示复方整体与局部的药效作用机制。此外，复方疗效机制研究需要借助应用基础研究的新兴工具进一步深化，除加强建立符合临床特点、稳定可靠的萎缩性胃炎“炎-癌”转化的疾病和病证结合模型外，胃类器官模型的运用可弥补细胞系培养无法开展的研究(如壁细胞丢失、主细胞转分化、干细胞异常分化),成为揭示中医药治疗胃癌前病变作用机制的有力工具。

中药药效观察、作用机制解析以及药效物质基础分析是中药药效学研究的核心内容，三者缺一不可[67]。目前萎缩性胃炎及其癌前病变的中药复方实验研究停留在验证复方有效性与粗浅地探索作用机制层面，对药效物质基础研究的关注较少[68]。现有研究结果也多以复方成分分析、结构鉴定的方式呈现，仅用于中药复方质量控制，或注重活性显著的单一成分，该研究思路局限且盲目，难以阐明核心药效物质并转化临床。随着血清药物化学、活性组分敲除、亲和垂钓等符合复方多组分特点的新兴研究方法和策略的提出[69],综合运用上述技术方法将有助于阐明复方药效物质基础，优化组方配伍，研制出疗效更优的干预萎缩性胃炎“炎-癌”转化的中药复方新药。

3、来源于临床实践与理论研究总结的创新：治疗策略与模式的变革

3.1 “环境治理”模式的内涵与意义

萎缩性胃炎“炎-癌”转化是腺体细胞与其生存环境(黏膜微环境)相互关系不协调的结果，其中黏膜微环境主要受到机体总环境和局部胃(器官)环境的影响。笔者认为随着生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，萎缩性胃炎和胃癌前病变的治疗从“抗癌”、“杀菌”的单因素拮抗模式过渡为多因素慢性病治疗模式，即“环境治理”模式。

中医药在整体观念指导下运用辨证论治原则，采用个体化的治疗方式对于慢性病的治疗具有独特优势。中医药干预萎缩性胃炎及其癌前病变不但可改善机体总环境和免疫失调，同时注重器官环境的调节。显然，单纯使用抗癌、抑癌、化瘀类中药治疗并不合适。具体来说，在病证结合思维模式下，中药复方辨证治疗主要着眼于患者机体总环境和器官环境的治理，如通过改善焦虑、抑郁、乏力、失眠等整体症状，调节胃容受舒张、排空蠕动的顺应性，调整盐酸与消化酶的分泌节律，恢复正常的消化期与消化间期的分泌与运动，以促进胃黏膜微环境的长期改善(微环境治理)。

3.2 治疗策略变革背后的理论创新

《灵枢·平人绝谷》有言：“胃满则肠虚，肠满则胃虚，更虚更满，故气得上下，五脏安定”,这与现代胃肠动力学理论相一致，认为消化系统的消化和吸收过程体现出消化道节律性地分泌酸和酶，以及消化管腔节段之间自上而下、相互协调的移行性复合运动。该节律性移行性运动是食物、酸和酶得以及时排空和食物消化、营养正常吸收的前提，也保证了胃和小肠的正常生理功能。如果消化管腔的分泌节律或协调运动出现紊乱，如夜间空腹胃酸高分泌、移行性复合运动Ⅲ相受损或不协调、Ⅱ相动力减弱等，则导致强酸刺激，肠内容物如胆汁、胰酶和肠道致病菌反流入胃，反复刺激胃黏膜，加重慢性炎症。

20世纪八、九十年代由董建华院士提出的通降理论与现代胃肠动力学理论提出的胃肠由上而下、节律性的移行性复合运动高度吻合[70],对慢性胃炎等疾病的治疗具有重要指导意义：一是遵循“三原则”,即生理上以降为顺，病理上以滞为病，治则上以通祛疾。胃主通降是通降理论的核心思想，凡是饮食失宜、情志失调、脾胃虚弱等因素影响下，产生气郁、食积、湿阻、血瘀等病理产物，导致胃失和降，出现嘈杂、痞满、呃逆等症状，均概括为因滞而病，故治疗上以通祛疾，强调恢复胃气通降贯穿于慢性胃炎治疗的始末；二是坚持“两点论”,既“脾胃分治”又“脾胃合治”。脾胃在生理和病理上相互影响，慢性胃炎的治疗常根据纳运失调、升降失序、润燥不济等脾胃同病的特点进行辨治，以及根据脾胃生理、病理上的差异有所侧重，进行脾胃分治，慢性胃炎主病在胃，“郁滞”为其核心病机，故脾胃分治以“和胃通降”为目标；三是以笔者早前提出的“脾胃病辨证新八纲”为落脚点[71],遵循“脏腑、气血、寒热、虚实”四个维度，遣方用药、灵活诊治。具体而言，辨脏腑以明病位，分清胃腑自病、胃病及脾以及胃腑与其他脏腑之间的病理关系，后者强调肝肾二脏功能失调对慢性胃炎的影响，提出清肝益肾以和降胃气；辨虚实以察病性，胃病多实、脾病多虚，慢性胃炎初病多实，后期因实致虚，为实中夹虚，故以理气降气和胃为通，通中寓补；辨气血以审病程，胃为多气多血之腑，慢性胃炎初病在气，久病入络，行气活血是治疗的关键；辨寒热以察胃腑、脾气状态，根据寒热属性不同，兼顾胃喜润恶燥、脾喜燥恶湿的特点，施以清热、滋阴、温通、健脾之法，最终达到“调中复衡”[72,73]、“五脏安和”的目标[74]。

4、结语

尽管近70年来，现代医学对于胃癌发生学的研究已取得长足发展，但仍面临着对炎症恶性转化全过程认识割裂化、碎片化的局面。SPEM的发现有助于解析化生性病变的细胞来源、进展和转归以及胃腺癌的起源细胞等长期困扰业界的难题，有望作为萎缩性胃炎“炎-癌”转化过程中的关键环节成为实现胃癌早防、早治的突破口。

中医药防治胃癌前病变在循证、基础研究方面取得了系列成果，但仍在临床疗效认可度、复方作用机制研究等方面存在诸多瓶颈问题。进一步明确中医药防治胃癌前病变临床研究的干预定位、严谨科学设计、关注疗效评价关键技术，依托区块链技术构建的专病数据库为胃癌前病变的临床诊疗方案优化提供支撑，形成高质量的临床转化应用证据。将SPEM纳入胃癌前病变研究的框架中，通过搭建动物水平-类器官水平的萎缩性胃炎“炎-癌”转化研究平台，构建基于多组学的研究策略，将实现萎缩性胃炎“炎-癌”转化研究领域的突破。

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基金资助:提升高水平中医医院临床研究和成果转化能力试点建设项目(No:XYZX0204-03);中国中医科学院科技创新工程创新团队项目(No:CI2021B005);国家中医药管理局国家中医药传承与创新团队项目(No:ZYYCXTD-C-202010);

文章来源:唐旭东,张泰.萎缩性胃炎“炎-癌”转化的关键问题与中医药防治研究策略[J].中国中西医结合消化杂志,2024,32(05):370-378.