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2型固有淋巴细胞与哮喘发病机制关系的研究进展

2021-01-27 644 上传者：管理员

摘要：最近几年研究发现,一种固有免疫细胞——2型ILC(ILC2),它能够在早期即参与哮喘气道炎症反应及固有免疫应答,对组织重塑、修复也起重要作用。目前认为,ILC2可作为Th2的“镜像细胞”,能分泌大量的IL-13、IL-5、IL-4及IL-9等细胞因子,并与哮喘不同效应细胞相互作用,从而影响哮喘的发生与发展。因此,文章将从不同效应细胞与ILC2之间的相互作用为切入点,探讨ILC2与哮喘发病机制的联系。

关键词：
2型固有淋巴细胞
哮喘
效应细胞
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哮喘是由多种细胞(嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、T细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(细胞因子)共同参与的一种以慢性气道炎症为特点的异质性疾病[1]。因此,哮喘发病机制、病理生理及临床表现复杂多样[2]。迄今为止,发病机制尚不清楚。目前研究发现,2型ILC(ILC2)与哮喘发病关系密切[3],现就ILC2与哮喘发病机制的相关研究展开论述。

1、ILC2概述

ILC2于2001年由Fort等[4]首次发现,它是一群非B、非T细胞的新型细胞,表现为MHCⅡhiCD11cdull,受到IL-25、IL-33等刺激后可产生Th2型细胞因子。实验发现,IL-25作用于Rag1-/-小鼠(此种小鼠缺乏T、B细胞)后,嗜酸性炎性因子IL-5和IL-13仍可见分泌,从而证实ILC2的存在。这使我们对哮喘的认识不仅仅只关注在CD4+Th2,ILC2也可以分泌2型细胞因子,作为Th2的“镜像细胞”在哮喘气道炎症中发挥重要作用[5]。

ILC2表面没有重排受体,但有淋巴细胞的典型形态。根据其表达的转录因子中DNA结合抑制因子2(inhibitorofDNAbinding2,Id2)的不同分为1型ILC(ILC1)、ILC2、3型ILC(ILC3)亚群。ILC1即分泌IFN-γ的ILC1和NK细胞;ILC2即维甲酸相关孤儿受体α(retinoid-relatedorphanreceptorα,RORα)依赖的ILC2,产生IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、双调蛋白等;ILC3即维甲酸相关孤儿受体γt(retinoid-relatedorphanreceptorγt,RORγt)依赖性ILC3和淋巴样组织诱导细胞,产生IL-17、IL-22等。3个不同的亚群起源于共同的前体细胞。

在ILC亚群中,对ILC2研究较多。ILC2的激活受上皮细胞来源的细胞因子(IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素)、脂质递质和肿瘤坏死因子配体相关分子1A等的调节,产生大量的IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子,从而促进气道重构,参与哮喘发病过程。有文献报道,ILC2能启动固有免疫,进而开启适应性免疫应答,其作用机制可能是激活IL-33-ST2/ILC2轴,进而与不同细胞发生相互作用[6,7]。因此,本文根据ILC2与哮喘多种效应细胞作用的不同(图1)[8]进行论述。

2、ILC2与哮喘效应细胞的相互作用

ILC2被越来越多地认为是2型炎症反应的关键调控者,并且在哮喘中发挥重要作用。ILC2介导哮喘的发生是通过与嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、DC、B细胞、巨噬细胞和上皮细胞之间的相互作用产生的[7]。

2.1ILC2与嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞增多在哮喘中最为常见,ILC2可产生大量哮喘关键致炎细胞因子IL-4、IL-5等,介导嗜酸性粒细胞分化与激活,并且在靶器官聚集并释放炎性介质。研究表明,在轻度至中度哮喘合并高嗜酸性粒细胞(≥300个/μL)的患者中,变应原刺激后,ILC2向过敏性,炎症部位聚集并从血液中招募ILC2,血液中ILC2减少,肺泡灌洗液中ILC2增加,且嗜酸性粒细胞在肺泡灌洗液中的数量也高于外周血[9]。所以,ILC2在过敏性哮喘中可诱导嗜酸性粒细胞炎症,且介导嗜酸性粒细胞向靶器官聚集。同时,其他研究显示,ILC2在无过敏原特异性IgE引起的非过敏性哮喘中也可诱导嗜酸性粒细胞炎症[10]。因此,ILC2在治疗嗜酸性粒细胞增多的过敏性哮喘和非过敏性哮喘中都发挥重要作用。

图1ILC2与哮喘效应细胞的相互作用

嗜酸性粒细胞增多与ILC2产生的细胞因子IL-5升高相关。细胞实验发现,T细胞可以通过IL-2信号激活ILC2,促进IL-5生成,进而促进嗜酸性粒细胞增多[11]。而动物实验却表明,不管适应性免疫是否发挥作用,在哮喘造模小鼠中都可见ILC2导致的嗜酸性粒细胞增多,表明ILC2/IL-5是嗜酸性粒细胞产生的关键[12]。因此,嗜酸性粒细胞增多的哮喘可能与ILC2-IL-5-嗜酸性粒细胞循环通路有关。

然而嗜酸性粒细胞性哮喘中约有50%的患者对激素治疗(包括吸入和口服)不敏感,甚至产生激素抵抗,目前有研究表明,此类激素抵抗性哮喘患者中最为主要的效应细胞类型可能为ILC2[13]。因此,在未来临床治疗中,干扰ILC2发育和功能可能是有效治疗激素抵抗类哮喘的靶点。

2.2ILC2与中性粒细胞

气道中性粒细胞浸润是重症哮喘的重要表型之一,而且与糖皮质激素治疗反应性差相关。ILC2能够引起中性粒细胞向炎症部位聚集,表现为肺泡中的中性粒细胞增加以及更强的气道高敏感性反应[14]。最新研究发现,中性粒细胞型哮喘与IL-17紧密联系[15],动物实验中敲除IL-17或IL-17R可影响免疫过敏原以及哮喘表型[16]。ILC2在IL-33刺激下能持续表达IL-17[17],提示ILC2能通过IL-17影响中性粒细胞在哮喘中的作用。正常状态下,ILC2不具有分泌IL-17的作用,因为具有可塑性,病理状态下,ILC2能够转化为分泌IL-17的细胞(如ILC3、Th17等)[18]。因此,ILC2-IL-17-中性粒细胞轴有望成为哮喘的治疗靶点。

中性粒细胞型哮喘患者肺功能最差,这与IL-5分泌密切相关[19]。有研究结果表明,IL-33/ILC2能调节中性粒细胞IL-5的产生,IL-33-ILC2-IL-5-中性粒细胞轴定义了ILC2一种新的调节作用,可用于治疗早期肺功能障碍的患者[20]。另一发现提示,ILC2来源的IL-13能够促进中性粒细胞精氨酸酶1的表达[21]。IL-13通过中性粒细胞精氨酸酶1部分增强了对CD8+T细胞增殖的抑制作用。最后,有研究发现IL-13诱导精氨酸酶1的表达依赖于信号转导和转录激活因子6(signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6)信号激活剂,所以,ILC2-IL-13-STAT6-中性粒细胞-精氨酸酶1轴是ILC2调节中性粒细胞的另一条重要途径。

因此,研究ILC2与中性粒细胞之间的相互作用在哮喘致病中的作用,对哮喘的病理生理机制阐释、疾病的预防和治疗都尤为重要,尤其是对于重症哮喘、激素抵抗性哮喘的防治有着非常重要的意义。

2.3ILC2与肥大细胞

肥大细胞及其释放的相关介质IL-9与运动诱发性哮喘有关。ILC2可作为Th9的替代细胞来源,产生大量的IL-9和自分泌环介质,促进肥大细胞增多,促使其产生更多的IL-2,诱发全身过敏反应[22]。因此,若阻断ILC2-IL-9-肥大细胞-IL-2信号轴的致病作用,就可改善肺部微生物定植相关的炎症[23]。其他研究发现,肥大细胞来源的IL-2可能通过Treg的增殖对ILC2发挥作用,实验发现,小鼠肥大细胞缺失可导致Treg数量减少,激活肥大细胞后产生的IL-2能够促进Treg数量的增加,增强IL-2对ILC2的作用[24]。也有研究发现,肥大细胞与ILC2协同增强IL-33介导的先天性气道嗜酸性粒细胞增多[25]。

另外,ILC2对肥大细胞有抑制作用。研究发现,ILC2可促进运动诱导的被选择性激活的肥大细胞聚集,且发现ILC2和肥大细胞共位点特性,用活体多光子显微镜对健康小鼠皮肤的ILC2运动进行跟踪,发现ILC2与肥大细胞相互关联[26,27,28]。体外实验提示,ILC2特定表达的IL-13能通过肥大细胞抑制TNF-α和IL-6释放。

因此,ILC2对肥大细胞的功能不仅有促进作用,而且有抑制作用,推测哮喘的加重可能与两者相互作用的失衡密切相关。

2.4ILC2与DC

DC是哮喘2型免疫的重要调节因子,不同触发因素导致的哮喘都会有DC参与,并且被认为是专职APC,对T细胞的激活至关重要。最近发现,ILC2也出现了APC的特征,ILC2可以通过MHCⅡ的表达/转移、共刺激和共抑制分子的表达以及极化细胞因子的分泌与效应T细胞相互影响[29]。ILC2这种“业余”APC通常与DC这种“专业”APC合作,更有助于塑造和调节对过敏原的适应性免疫。

ILC2与DC是启动适应性Th2介导的过敏性肺部炎症的关键。研究发现,在ILC2缺陷小鼠中,Th2却急剧减少,这与ILC2来源的IL-13密切相关,因为IL-13促进了活化的肺DC向引流淋巴结迁移,并在此诱导初始T细胞向Th2分化[30]。进一步研究发现,DC中的类花生酸可以调节T细胞分化,T细胞分泌的IL-2又可促进ILC2的增殖和IL-13的产生,进而形成循环与平衡[31]。其他研究发现,ILC2来源的IL-13也可以诱导DC产生招募Th2的趋化因子CCL17,对变应原再刺激致敏小鼠的肺和皮肤的Th2定位起关键作用[32]。这都说明DC的这种前哨功能依赖于ILC2来源的IL-13。这也阐明了ILC2-IL-13-DC-Th2循环途径是哮喘再次发病的一个关键的先天机制。

3、结语

随着哮喘患病率的增加,人们对哮喘领域的研究日益重视。目前对ILC2在哮喘发病机制中的作用研究国内文献报道较少,但已有的研究发现,ILC2不仅与嗜酸性粒细胞表型相关,而且与过敏性哮喘、运动性哮喘、激素抵抗性哮喘及重症哮喘等表型都相关,并且与哮喘病情严重程度有关。因此,ILC2将来可能成为评价哮喘的有效指标之一,以及治疗此疾病的潜在靶点[33]。ILC2与不同细胞之间的相互作用,促使不同哮喘表型形成,表明ILC2可能是哮喘的发生发展重要环节,未来针对哮喘相关细胞表型的治疗仍需对发病机制深入探索。本文重点介绍ILC2分别与嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞、DC之间的相互作用,当然,ILC2也可与其他细胞发生作用,如T细胞、B细胞、M2型巨噬细胞、上皮细胞等,各种不同细胞之间也会发生联系,在这种相互联系中相互促进、相互制约,在哮喘发病中发挥不同作用。所以,对于ILC2与哮喘的研究还需要深入,为明确哮喘相关细胞不同表型的发病机制及制定临床治疗的个体化方案提供有力指导。

参考文献：

[19]姚润伟.哮喘患者气道炎症表型分布及肺功能分析[J].广州医药,2019,50(1):61-63;112.

毕俊杰,倪振华,王雄彪.2型固有淋巴细胞与哮喘发病机制关系的研究进展[J].现代免疫学,2021,41(01):70-73.