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血清GH、8-OHdG与新生儿缺氧缺血性脑病病情进展及预后的关联研究

2025-03-29 47 上传者：管理员

摘要：目的：分析血清生长激素(GH)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)与新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)病情进展及预后的关联。方法：回顾性分析我院2022年1月—2023年10月收治的95例HIE患儿，依据是否发生不良预后将其分别列为预后良好组(65例)、预后不良组(30例),比较两组患儿一般资料、临床资料，归纳可导致HIE患儿发生不良预后的危险因素，分析HIE患儿血清GH、8-OHdG与其病情进展程度的相关性，及对患儿不良预后的预测效能。结果：单因素分析结果显示，预后不良组的胎龄<37周、出生时体质量<3 000g、头围<30cm、身高<50cm、脏器损伤数量≥2个、出生后10min的Apgar评分<4分、未在48h内接受治疗、合并氧化应激损伤、生长激素(GH)<10μg/L、Thompson HIE评分(TS)≥7分、核磁共振(MRI)影像评分>3分占比均高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05);logistic多因素回归分析结果显示，脏器损伤数量≥2个、出生后10min的Apgar评分<4分、合并氧化应激损伤、GH<10μg/L、TS评分≥7分、MRI影像评分>3分为导致HIE患儿发生不良预后的危险因素。经Pearson相关性系数检验，HIE患儿的血清GH与HIE患儿的TS、MRI影像评分负相关(P<0.05);血清8-OHdG与HIE患儿的TS评分、MRI影像评分正相关(P<0.05)。经绘制受试者工作特征曲线(ROC),血清GH对HIE不良预后的预测灵敏度、特异度分别为82.51%、80.27%,截断值为29.89μg/L,AUC为0.862;血清8-OHdG对HIE不良预后的预测灵敏度、特异度分别为80.33%、78.28%,截断值为51.69pg/mL,AUC为0.859)。结论：血清GH与HIE患儿病情严重程度负相关，血清8-OHdG与HIE患儿病情严重程度正相关，动态监测血清GH、8-OHdG水平变化能实现对患儿不良预后的早期预测。

关键词：
8-羟基脱氧鸟苷
不良预后
新生儿缺氧缺血性脑病
生长激素
病情进展
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缺氧缺血性脑病(HIE)为一种因脑组织缺血、缺氧后所致脑部疾病,此病多见于新生儿群体,也是导致患儿死亡的危险因素之一[1]。HIE可能由于神经细胞凋亡而出现视听觉障碍、行为障碍、智力障碍等。早期识别HIE发病风险,并对患儿病情进展进行综合评估可一定程度上指导临床治疗,对改善患儿预后也有重要意义[2]。研究表明,HIE患儿脑结构大多存在异常改变,对患儿进行常规体格检查、实验室检查同时联合实施磁共振成像(MRI)检查可辅助诊断疾病,并对患儿病情严重程度进行综合评估,但上述检测方法难以实现对HIE不良预后的早期预测[3-4]。生长发育迟缓为HIE典型特征之一,生长激素(GH)则为反映机体生长发育情况及组织新陈代谢的重要实验室指标,与正常新生儿相比,HIE患儿血清中GH普遍程度低水平表达[5]。目前临床认为,脑组织神经炎症反应及氧化应激损伤为诱发HIE的重要因素,8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)为细胞DNA鸟嘌呤受到氧自由基攻击后形成的产物,是目前用于评估局部氧化应激损伤程度的敏感指标[6]。本次研究旨在分析血清GH、8-OHdG对HIE患儿病情进展及预后的关联,以期实现对HIE不良预后的早期预测。

1、资料与方法

1. 1一般资料

回顾性分析我院2022年1月—2023年10月收治的95例HIE患儿,其中男50例,女45例,胎龄36 ~41 ( 38. 22±3. 25 )周,出生时的体质量2 500 ~ 4 500(3 246. 35±100. 27)g,头围25 ~ 45(35. 22±5. 16) cm,身高40 ~ 60(50. 25±10. 33)cm,合并脏器损伤数量1 ~ 4(2. 55±0. 34)个,出生后10min的Apgar评分[7]2 ~ 8(5. 15±1. 44)分,其中42例未在48h内接受治疗。依据是否发生不良预后将其分别列为预后良好组(65例)、预后不良组(30例)。预后评估标准如下[8]:若患儿出生后20 ~ 30min无法正常呼吸、合并惊厥、合并原始反射及肌张力异常持续时间> 7d、持续喂养困难,头颅影像学提示脑水肿、出血、脑白质损伤,脑电图提示等电位线征象时提示预后不良。本次研究已获得医院伦理委员会批准(文号:NYX1293-2024)。

1. 2选择标准

( 1 )纳入标准:① 入组患儿均诊断为HIE[9];②经检查确认存在脑水肿、选择性神经元坏死表现;③患儿临床资料完整可供查阅;④家属已从医护人员处充分了解研究内容,同意获取并公开患儿既往临床资料。(2)排除标准:①母体合并重要脏器损伤或恶性肿瘤者;②伴有其他先天性疾病者;③有其他传染性疾病或免疫缺陷者;④临床资料缺失者。

1. 3方法

血清GH、8-OHdG检测方法:均以入组患儿清晨空腹时的5mL肘静脉血为检测样本,在血液样本中加入EDTA抗凝剂作抗凝处理后,以转速3 000r/ min、半径0. 5cm离心3min后取上层清液备用,采用Elx 800TS酶标仪(美国伯腾仪器有限公司,国械注进20192220616)实施酶联免疫吸附试验(ELISA)检测;ELISA检测步骤如下:(1)将5mL血液样本分别滴入酶标仪的空白孔、标准孔及待测样品孔后稀释酶标包被板的标准品抗体,并将其加样至酶标板孔底部。(2)应用封板膜将酶标板封板后需先在37℃ 环境下孵育0. 5h;孵育完成后稀释浓缩洗涤液,将封板膜揭掉并对样本进行洗涤后,弃去液体并甩干。(3)后于样本中加入洗涤液后静置30s弃去,以此循环5次后拍干样品,并在除空白孔外其余每孔分别加入酶标试剂,并按步骤(2)对样本进行孵育、洗涤,完成后即可在每孔加入显色剂并摇匀,待其在37℃避光环境下显色15min后分别加入终止液,并于450nm波长下测量每孔吸光度。

1. 4观察指标

(1)比较两组患儿一般资料、临床资料:一般资料包括性别、胎龄、出生时体质量、头围、身高、脏器损伤数量、出生后10min的Apgar评分、是否在48h内接受治疗,临床资料包括是否合并氧化应激损伤[活性氧(ROS) > 20mmHg(1mmHg =0. 133kPa)、8-OHdG >40pg / mL时认为存在氧化应激损伤]、血清GH水平( <10μg / L、≥10μg / L)、Thompson HIE评分(TS)、核磁共振(MRI)影像评分;TS评分标准[10]:量表涵盖9个计分条目,满分22分,得分> 7分时判定为中重度;MRI影像评分标准[11]:满分10分,0 ~ 3分为轻度,4 ~ 7分为中度,8 ~ 10分为重度。(2)归纳可导致HIE患儿发生不良预后的危险因素,分析HIE患儿血清GH、8-OHdG与其病情进展程度的相关性,及对患儿不良预后的预测效能。

1. 5统计学方法

数据均采用软件SPSS22. 0处理,计数资料以[n(% )]表示,用 χ2检验,计量资料以( x±s)表示,用t检验,P < 0. 05为差异具统计学意义。由于自变量、因变量间存在线性关系,本研究将HIE患儿是否发生不良预后设为因变量,其余单因素设为自变量,当P < 0. 05表示该单因素为HIE发生不良预后的危险因素。通过Pearson相关性系数检验血清GH、8-OHdG与其病情进展程度的相关性,当P <0. 05表示二者显著相关,r < 0表示负相关,0 < r < 1表示正相关。通过绘制受试者工作特征曲线(ROC)验证血清GH、8-OHdG对HIE患儿不良预后的预测效能,当线下面积(AUC) > 0. 85时表示具有较高预测效能。

2、结果

2. 1 HIE不良预后的单因素分析

单因素分析结果显示,预后不良组的胎龄< 37周、出生时体质量< 3 000g、头围<30cm、身高< 50cm、脏器损伤数量≥2个、出生后10min的Apgar评分< 4分、未在48h内接受治疗、合并氧化应激损伤、GH < 10μg / L、TS评分≥7分、MRI影像评分> 3分占比均高于预后良好组(P < 0. 05),见表1。

2. 2 HIE不良预后的logistic多因素回归分析

logistic多因素回归分析结果显示,脏器损伤数量≥2个、出生后10min的Apgar评分< 4分、合并氧化应激损伤、GH < 10μg / L、TS评分≥7分、MRI影像评分> 3分为导致HIE患儿发生不良预后的危险因素,见表2。

2. 3血清GH、8-OHdG与HIE病情进展的相关性分析

经Pearson相关性系数检验,HIE患儿的血清GH与HIE患儿的TS、MRI影像评分负相关(P < 0. 05);血清8-OHdG与HIE患儿的TS评分、MRI影像评分正相关(P < 0. 05),见表3。

2. 4血清GH、8-OHdG对HIE不良预后的预测效能

经ROC曲线验证,血清GH对HIE不良预后的预测灵敏度、特异度分别为82. 51%、80. 27% ;血清8-OHdG对HIE不良预后的预测灵敏度、特异度分别为80. 33%、78. 28% (AUC >0. 85),见表4、图1。

表1 HIE不良预后的单因素分析

表2 HIE不良预后的logistic多因素回归分析

表3血清GH、8-OHdG与HIE病情进展的相关性分析

表4血清GH、8-OHdG对HIE不良预后的预测效能

图1血清GH、8-OHdG对HIE不良预后的预测ROC曲线

3、讨论

目前临床认为,多种可导致脑组织缺血、缺氧的致病因子均是诱发HIE的重要原因,研究指出,大脑在缺氧情况下会因能量来源不足、细胞内外离子浓度差增加而出现氧化代谢功能损伤,HIE患儿脑部缺氧时,其脑血管自动调节功能及脑血流灌注量均会逐步下降,随着血管通透性增加,大量代谢产物积聚于脑部则会进一步导致颅内压升高,并引起脑血流减少、脑细胞代谢异常,而脑组织缺氧考虑与新生儿通气、换气障碍及血液循环障碍等密切相关[12-13]。与正常胎儿相比,HIE胎儿的胎动明显减少、胎心跳动频率明显降低,其出生后短期内会出现过度兴奋、肌张力改变及原始反射异常等多种神经异常症状,部分病情较重者还可能伴有惊厥或脑水肿,因脑干损伤严重,此类患儿还可存在呼吸减慢、光反应消失或眼球震颤。HIE相关症状均可能严重影响患儿生长、发育,并增加不良预后发生风险,明确诊断HIE并科学评估患儿病情进展对指导临床治疗有重要意义[14-15]。

本研究结果显示,脏器损伤数量≥2个、出生后10min的Apgar评分< 4分、合并氧化应激损伤、GH < 10μg / L、TS评分≥7分、MRI影像评分> 3分为导致HIE患儿发生不良预后的危险因素。脏器损伤为HIE患儿病情进展的典型特征,较为常见的脏器损伤类型主要包括心肌损伤、肾脏损伤、肺损伤等,上述脏器功能损伤程度加剧或衰竭均可能加重患儿机体负担,并增加不良预后发生风险[16]。Apgar为临床用于评估新生儿预后的重要依据,一般会在胎儿娩出1min、5min、10min等不同时间点评估,Apgar评分越低提示新生儿预后水平越差,若其娩出后10min的Apgar评分仍低于4分则提示患儿可能存在体征不平稳、重度窒息或其他神经后遗症,此时患儿病死风险较高[17]。由于脑组织缺血、缺氧,HIE患儿的神经发育及体格发育情况均会滞后于正常新生儿,GH水平为反映患儿生长发育状态的重要指标,其水平表达与患儿体质量、头围、身高等多种生长指标呈正相关,随着患儿病情进展,其血清GH会显著呈下降趋势[18]。研究指出,8-OHdG可通过调控、修饰尿苷酸而参与多种疾病的发生、进展,可通过破坏碱基、嘌呤稳定性而促使DNA双链断裂,并促使神经元细胞凋亡;且8-OHdG可通过活化氧自由基及羟基自由基而参与机体氧化应激反应,并加剧神经元细胞损伤,该指标也是评估机体氧化应激反应程度的重要标志物[19]。TS评分为临床评估HIE病情进展的常用量表,MRI为近年临床用于评估HIE病情进展的新方法,与传统评分相比,MRI影像评分更具客观性,其可信度更高,更有利于辅助医生作出临床决策[20]。为进一步证实血清GH、8-OHdG与HIE患儿病情进展的关联,本研究经Pearson相关性系数检验,HIE患儿的血清GH与HIE患儿的TS、MRI影像评分呈负相关;血清8-OHdG与HIE患儿的TS评分、MRI影像评分呈正相关,而通过ROC曲线后得知,血清GH、8-OHdG对HIE不良预后的预测灵敏度、特异度均较高。

综上所述,GH水平下降及8-OHdG水平升高均可提示HIE患儿病情加重,动态监测二者水平变化或可实现对患儿不良预后的早期预测。

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