来那度胺为沙利度胺的类似物，属于第2代免疫调节药物（IMi Ds），通过影响骨髓微环境、抑制血管生成、诱导细胞凋亡及激活T细胞和自然杀伤细胞等多种途径而发挥广谱抗肿瘤作用[1]。目前，国家药品监督管理局（NMPA）批准的说明书适应证为初治及复发难治性多发性骨髓瘤与既往接受过治疗的1～3a级滤泡性淋巴瘤的成年患者[2]。近年来，随着IMi Ds临床研究的不断拓展，其超说明书使用现象较为普遍，尤其以超适应证居多[3-4]，然而来那度胺说明书黑框警示可诱发胚胎毒性、血小板减少症、中性粒细胞减少症以及动静脉血栓栓塞等严重不良事件[2]，存在重大用药风险。2021年颁布的《中华人民共和国医师法》对超说明书用药提出3项限定条件，包括目前尚无有效或更好的治疗方案、取得患者知情同意与超说明书使用具有循证依据[5]。因此，超说明书用药是否有循证依据支持是判断用药合理性与合法性的关键所在。本研究基于相关循证医学证据建立新型抗肿瘤药物超说明书用药评价标准对芜湖市第二人民医院来那度胺临床应用进行评价，以期为临床合理用药提供依据和参考。

1、资料与方法

1.1 一般资料

通过医院逸曜合理用药管理系统调取芜湖市第二人民医院2021年1月—2023年12月使用来那度胺的全部住院患者病例资料。排除标准：（1）病历中病理诊断等重要信息不明确；（2）研究药物为临床试验用药。

1.2 方法

1.2.1 数据整理

利用Excel 2010表格对使用来那度胺的病例资料信息包括年龄、性别、病理诊断、治疗阶段、用法用量以及药物不良反应等进行记录。1名肿瘤专业临床药师与1名具有高级职称的临床药师分别进行信息录入与核对，1名高级职称的血液科临床医师对录入信息进行最终审查。药物不良反应按照不良事件通用术语评价标准（CTCAE)v5.0进行判别与记录。

1.2.2 超说明书用药判定

芜湖市第二人民医院使用2个生产厂家的来那度胺胶囊，依据NMPA批准的最新版来那度胺胶囊使用说明书标注的范围，对病例资料判断是否超说明书用药，见表1。

表1 来那度胺说明书基本信息

1.3 超说明书评价标准的建立

依据《超说明书用药循证评价规范》（以下简称《规范》）[6]结合Micromedex医学数据库、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南与中国临床肿瘤学会（CSCO）指南初步建立新型抗肿瘤药物超说明书用药评价标准。将证据分类与有效性等级纳入评价标准后形成4种不同评价结果，分别为建议使用、限制使用、特殊使用与不建议使用。Micromedex数据库已收录的超说明书用药对应的有效性等级直接采纳，NCCN指南与CSCO指南收录的超说明书用药的有效性等级根据溯源文献进行评价，见表2。

1.4 超说明书评价流程

对于FDA批准的药品说明书、Micromedex数据库以及权威指南中均未收录的超说明书用药，临床药师按照病人–干预–对照–结果（PICO）原则构建检索策略，检索Pub Med、WOS、Embase、中国知网、万方数据库，检索时间从建库至2023年12月。排除非中英文文献与低质量文献，对纳入的文献根据有效性与安全性进行用药评价。评价结果提交医院抗肿瘤药物管理工作组后纳入新型抗肿瘤药物超说明书用药管理目录，超说明书循证评价流程见图1。

表2 新型抗肿瘤药物超说明书评价标准

ClassⅠ：治疗有效；ClassⅡa：证据支持有效；ClassⅡb：有效性具有争议；ClassⅢ级：治疗无效。

图1 新型抗肿瘤药物超说明书循证评价流程

2、结果

2.1 基本资料

2021年1月—2023年12月，芜湖市第二人民医院使用来那度胺的住院患者共87例，男53例，女34例，年龄（66.20±10.96）岁，30～84岁。87例病例资料中超说明书用药39例，占比44.83%，包括超适应证34例（39.08%）、超剂量4例（4.60%）及超疗程使用1例（1.15%）。87例患者病理诊断分布情况见表3。

2.2 超说明书用药评价

39例来那度胺超说明书用药病例中，属于复发/难治、诱导治疗、诱导缓解后维持或巩固治疗的例数分别为25例（64.10%）、7例（17.95%）、7例（17.95%）。6例（15.39%）评价为建议使用，分别为套细胞淋巴瘤3例、骨髓异常增生综合征伴5q缺失1例、原发性浆细胞白血病1例、边缘区淋巴瘤1例；22例（56.41%）评价为限制使用，包括弥漫大B细胞淋巴瘤20例、POEMS综合征1例、轻链型淀粉样变性1例；10例（25.64%）评价为特殊使用，分别为外周T细胞淋巴瘤3例、经典型霍奇金淋巴瘤1例、浆母细胞淋巴瘤1例、超剂量4例及超疗程1例；1例急性髓系白血病评价为不建议使用，见表4。

表3 病例资料病理诊断分布情况

2.3 安全性

87例病例资料中，不良反应可评价或有不良反应记录的资料66例，3～4级不良反应发生率依次为中性粒细胞减少27.27%、血小板减少25.76%、白细胞减少10.61%、低钾血症9.09%、感染6.06%、贫血4.55%，其他少见的3～4级不良反应包括皮疹、转氨酶/胆红素异常、深静脉血栓与肿瘤溶解综合征。

表4 来那度胺超说明书用药评价结果

3、讨论

3.1 来那度胺超说明书用药分析

3.1.1 建议使用

本研究表明，芜湖市第二人民医院来那度胺超说明书适应证用药情况较多见（39.08%），可能与其具有免疫调节、抗血管生成及促进肿瘤细胞凋亡等广谱抗肿瘤机制有关。根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版）》[25]与《规范》[6]，发生超说明书用药时首先采纳的循证依据为其他国家或地区药品说明书已标注的内容，检索FDA官网，来那度胺已获批适应证包括（1)用于初诊del5q伴或不伴其他细胞遗传学异常的低至中等风险的骨髓异常增生综合征，以减少该类人群红细胞输注依赖；（2)2线治疗后仍复发或进展的套细胞淋巴瘤；（3）联合利妥昔单抗用于既往治疗过的边缘区淋巴瘤[7]。除原研产品说明书外，NCCN指南与CSCO指南等权威指南也是评价新型抗肿瘤药物超说明书用药的循证依据，不同指南根据药物的安全性、有效性、可及性以及经济性等因素设置不同的推荐级别。原发性浆细胞白血病为一种具有高度侵袭性的罕见的浆细胞肿瘤，临床特征包括副蛋白血症、外周血浆细胞增多、髓外疾病及高钙血症[26]。来那度胺用于原发性浆细胞白血病诱导巩固治疗为CSCO指南1B类证据[8]。参考评价标准来那度胺用于骨髓异常增生综合征伴5q缺失、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、原发性浆细胞白血病均为Ⅰ类证据支持，有效性等级依次为ClassⅡa、ClassⅡa、ClassⅡb、ClassⅡa，评价为建议使用。

3.1.2限制使用

Micromedex医学数据库是超说明书用药的循证依据来源，不仅收载了FDA已批准的适应证，同时也收录了其他超说明书内容，标注药品用法用量、注意事项与药物相互作用等重要信息，并附上溯源文献供参考。POEMS综合征、复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤与复发/难治轻链型淀粉样变性被该数据库收录为来那度胺的非FDA用途[9]。根据评价标准来那度胺用于以上3种病理诊断为Ⅱ类证据支持，有效性等级均为ClassⅡa。弥漫大B细胞淋巴瘤属于侵袭性B细胞淋巴瘤，具有明显的临床异质性，依据基因表达谱分析将弥漫大B细胞淋巴瘤分为生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC)2种亚型，ABC亚型预后相对较差[27]。REMARC III期临床试验[28]纳入650例接受6～8个周期R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星与泼尼松）后获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的60～80岁弥漫大B细胞淋巴瘤患者，将其随机分至接受来那度胺或安慰剂治疗24个月，来那度胺剂量为25 mg/d，持续21 d，每28 d为1个周期。中位随访39个月时，来那度胺组与安慰剂组为中位无进展生存（m PFS）分别为未达到和59个月（HR=0.708;95%CI,0.537～0.933;P=0.01），中位随访52个月时，治疗组之间的总生存期（OS）无差异。安全性方面，与安慰剂相比，来那度胺最常见的≥3级不良事件（AEs）是中性粒细胞减少和皮疹。基于该研究NCCN指南建议接受免疫化疗后达到CR或PR的老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者使用来那度胺进行为期2年的维持治疗[10]，证据等级为Category 2B，有效性等级为ClassⅡa。针对来那度胺用于弥漫大B细胞淋巴瘤诱导治疗经检索文献后纳入2项RCT,ECOG-ACRIN E1412研究[11]纳入280例初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者，145例接受R2-CHOP（来那度胺+R-CHOP）方案化疗，135例接受R-CHOP方案化疗，来那度胺剂量为25 mg/d，持续10 d，每21 d为1个周期。中位随访36个月时，R2-CHOP与R-CHOP组的客观缓解率（ORR）分别为97%、92%(P=0.06),CR率为73%、68%(P=0.43）。与R-CHOP方案相比，R2-CHOP方案使弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疾病进展和死亡风险降低34%(HR:0.66;95%CI:0.43～1.01；单侧P=0.03），两组的3年OS率分别为83%和75%（单侧P=0.05）。无论是ABC型还是GCB型，R2-CHOP方案均为弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来获益。表明R-CHOP方案的基础上联合来那度胺可显著改善新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤患者（包括ABC型）的预后。但R2-CHOP整体血液学不良反应发生率高于R-CHOP。ROBUST研究[12]是1项针对初诊ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤患者的Ⅲ期随机对照研究，共有570名患者随机分配至R2-CHOP或安慰剂/R-CHOP，来那度胺用法用量为15 mg/d，持续14 d，每21 d为1个周期。结果显示，主要终点PFS未满足预设条件（HR=0.85;95%CI,0.63～1.14;P=0.29）；在高危患者中，相较于安慰剂/R-CHOP组，R2-CHOP组PFS有获益趋势。R2-CHOP与安慰剂/R-CHOP最常见的3～4级AEs是中性粒细胞减少、贫血、血小板减少和白细胞减少。根据ECOG-ACRINE1412与ROBUST 2项RCT结果差异，参考评价标准来那度胺用于弥漫大B细胞淋巴瘤的诱导治疗为Ⅱ类证据支持，有效性等级为ClassⅡb。

3.1.3 特殊使用

复发经典型霍奇金淋巴瘤患者的标准疗法为挽救性化疗后自体造血干细胞移植（ASCT），但挽救性化疗后出现难治性疾病以及ASCT后复发的经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗药物选择有限，中位OS为2～3年。1项单臂、多中心Ⅱ期研究[29]评估来那度胺治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤患者的疗效。研究结果显示，36例可评估的患者中观察到1例CR、6例PR和5例疾病稳定（SD),ORR为19.4%。最常见的3～4级AEs是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血。

外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤约7%，大多数外周T细胞淋巴瘤复发后中位OS不到3年，存在未满足的治疗需求。EXPECT研究[30]中54名复发/难治外周T细胞淋巴瘤患者被纳入意向性治疗（ITT）和安全性研究人群。结果显示，ORR为12例（22%),16例（30%）患者SD,18例（33%）病情进展。根据组织学亚型，外周T细胞淋巴瘤非特指型患者的ORR为20%，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤患者的ORR为31%。ITT人群中的疾病控制率为52%,m PFS为2.5个月。血小板减少和中性粒细胞减少是最常见的3～4级血液学AEs，发生率分别为20%、15%。CSCO指南基于以上2项单臂Ⅱ期研究将来那度胺用于治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤、复发/难治外周T细胞淋巴瘤作为3类证据纳入[13]，参考评价标准为Ⅲ类证据支持，有效性等级均为ClassⅡa。

浆母细胞淋巴瘤属于弥漫大B细胞淋巴瘤一种罕见亚型，因其CD20表达多数为阴性，故针对弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究均未纳入浆母细胞淋巴瘤，NCCN指南浆母细胞淋巴瘤项下标准治疗方案亦未收录包含来那度胺的治疗方案，查询国内外文献，来那度胺用于复发/难治浆母细胞淋巴瘤临床研究仅限于案例报道，2例对诱导化疗反应较差的浆母细胞淋巴瘤患者经来那度胺联合方案治疗后达到CR 1例，PR 1例[14-15]，参考评价标准为Ⅲ类证据支持，有效性等级为ClassⅡb，评价为特殊使用。本研究中来那度胺超剂量与超疗程使用占比分别为4.60%、1.15%，均为滤泡性淋巴瘤患者。目前尚无针对复发/难治滤泡性淋巴瘤患者不同剂量与疗程的RCT研究，CALGB50401研究[23]评估单独来那度胺与联合利妥昔单抗用于复发滤泡性淋巴瘤的有效性与安全性，来那度胺剂量强度为25 mg/d，持续21 d，每28 d为1个治疗周期。治疗12周期后，单独来那度胺与联合方案的ORR分别为53.3%、76.1%,3～4级AEs发生率分别为58%、52%。Tuscano等[24]将来那度胺与利妥昔单抗诱导后单独来那度胺维持方案用于复发或难治的惰性非霍奇金淋巴瘤，来那度胺维持治疗至疾病进展或不可接受的毒性。该研究中滤泡性淋巴瘤患者占73.3%,ORR为77.3%,m PFS为12.4个月。主要3～4级AEs包括淋巴细胞减少（45%）、中性粒细胞减少（55%）及乏力（23%）。来那度胺治疗时间>12周期的7名患者达到持续缓解，随访时仍处于维持治疗中。参考评价标准来那度胺使用高剂量强度（25 mg/d，持续21 d）或长疗程（>12周期）治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤为Ⅲ类证据支持，有效性等级为ClassⅡa。

3.1.4不建议使用

复发/难治急性髓系白血病具有较差的预后，造血干细胞移植是治愈该疾病的唯一策略，新的分子靶向药物改进了存在特异突变的急性髓系白血病患者的生存，然而对于未携带敏感突变的急性髓系白血病患者的治疗药物选择有限。来那度胺治疗复发/难治急性髓系白血病无高级别循证依据，纳入7篇Ⅰ～Ⅱ期临床研究。Ⅰ期研究[16]发现来那度胺对复发/难治急性髓系白血病具有一定的临床活性，但联合化疗时的CR率与单独化疗无显著差异[17]。Ⅱ期研究[18-19]结果显示，携带del5q的急性髓系白血病患者CR率分别为7%、20%，多项临床试验[19-22]来那度胺日剂量较大（30～50 mg/d），患者耐受率低，3～4级AEs发生率高，如中性粒细胞减少性发热、皮疹以及脓毒症等，2项研究因出现未预期的治疗相关性死亡而终止[20-21]。因此，综合考虑有效性与安全性因素，来那度胺用于复发/难治急性髓系白血病为Ⅲ类证据，有效性等级为ClassⅢ，评价为不建议使用。

3.2 不良反应分析

新型抗肿瘤药物超说明书使用较为普遍，给医疗机构超说明书用药管理带来巨大挑战，医学伦理、医疗责任与药物安全性是管理者面临的主要问题。相比较第1代IMi Ds沙利度胺，来那度胺致畸性与神经毒性降低，但血液学毒性更常见。本研究显示，中性粒细胞减少、血小板减少与白细胞减少为来那度胺发生率位于前3位的3～4级不良反应，与既往报道相似[11,30]。本研究以多发性骨髓瘤与弥漫大B细胞淋巴瘤患者居多，使用来那度胺进行维持治疗时通常居家用药，不良反应数据可能存在脱落现象，而复发/难治患者病程多具侵袭性，来那度胺治疗持续时间较短，不良反应数据收集困难，导致可评价不良反应的病例资料减少。

由于药品说明书审批与更新程序繁琐，且往往滞后于临床实践，对于新型抗肿瘤药物，超说明书用药依然存在较高的法律风险与用药风险。芜湖市第二人民医院来那度胺超说明书使用主要类型为超适应证，涉及的病理诊断达11种，且存在评价为不建议使用的病例。多数超说明书用药患者处于疾病的复发或难治阶段，可选治疗方案较少且存在未满足的用药需求，导致超说明书用药现象增多，故医疗机构需加强新型抗肿瘤药物超说明书用药的管理。本研究采用循证医学方法评价来那度胺超说明书用药具有可操作性，为同类药物循证评价提供参考价值，今后需进行超说明书用药多中心研究，以获得更多的超说明书用药数据，对整体用药趋势进行整理分析，进一步为临床合理用药提供数据支撑。

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[13]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南(2023)[M].北京:人民卫生出版社, 2023:150-164, 194-206.

[25]国家卫生健康委员会办公厅.国家卫生健康委员会办公厅关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2023年版)的通知(国卫办医政函[2024]1号)[EB/OL].

文章来源:吕元庆,张晓明,杨玉琴,等.来那度胺超说明书用药情况调查与循证评价[J].现代药物与临床,2024,39(07):1891-1898.