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抗抑郁症药物的临床应用和研发

2020-08-01 805 上传者：管理员

摘要：抑郁症是一种严重影响人类健康的常见情感障碍性疾病。目前的抗抑郁药物存在起效时间长、并非对所有患者有效以及不良反应多等缺点。在抗抑郁药物的研发和临床使用过程中充满了丰富的马克思主义哲学思维，处处体现着唯物辩证法的原理和观点。将哲学思维融入抗抑郁药物的研发和临床使用过程，可帮助医师和临床药师结合实际病情进行正确的药物选择和疗效判断，从而实现安全、有效、个体化的抑郁症治疗。

关键词：
发展
哲学思考
抑郁症
抗抑郁药物
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抑郁症是一种严重影响人类健康的精神障碍疾病，临床表现为长时间的持续心境低落和快感丧失，并具有发病率高、致残率高和自杀率高等特点[1]。2017年WHO发布的数据显示，全球抑郁症患者高达3.22亿人，若以伤残损失健康生命年为衡量指标，抑郁症已经成为人类第二大疾病负担[2]。

抑郁症发病机制尚未完全明了，目前临床常用的抗抑郁药物主要靶向于提高突触间隙内包括5-羟色胺、去甲肾上腺素在内的单胺类神经递质[3]。然而，这类药物并非对所有的抑郁症患者有效，而且存在治疗潜伏期长、副作用大等缺陷[3,4]。因此，协助临床医师合理选择药物并实施个体化治疗方案、开发新型抗抑郁药物是临床药师的责任和使命所在。

药学是知识密集型专业，辩证认识药物研发和临床使用中的各类问题是创新型药学人才培养的重要内涵之一[5]。临床药师必须遵守药师执业道德，将自己所学的药学相关知识和临床的实践相结合辩证用药，以减轻患者的痛苦。而这种“理论与实践的统一”是马克思主义的一个最基本的原则。因而，将马克思主义哲学观点用于抗抑郁药物的开发和临床使用过程具有非常坚实的理论依据和非常重要的现实意义。

1、抗抑郁药物研发和临床应用中的发展规律

1.1前进性和曲折性是事物发展的普遍规律

唯物辩证法指出：任何事物的发展变化是新事物对旧事物的否定，是在旧事物的基础上不断发展得到的更加适应时代要求的新事物。而任何事物的发展都是前进性和曲折性的统一，在曲折中前进乃是科学研究的常态[6]。相应地，这一理论在抗抑郁药的研发过程中也得到了充分体现。

1.2抗抑郁药物的研发和临床应用遵循事物发展的普遍规律

对抑郁症发病机制的认识是一个不断深入的过程，因而抗抑郁药物的研发和临床应用也是不断发展的过程[7]。早在上世纪50年代，临床医师在抗结核药物异烟肼的使用过程中发现它可以有效的抑制单胺氧化酶的作用，阻止脑内的NE等单胺类神经递质的代谢失活，有效的增加其含量，进而发挥抗抑郁的作用。在此基础上，1965年，Schildkraut和Bunney提出了“儿茶酚胺假说”。1974年，Prange等研究认为5-HT可以直接或者间接的导致抑郁症的发生，进而提出了“许可假说”。在这些理论的指导下，提高单胺神经递质递质浓度成为抑郁症治疗的基本措施。然而，实践证明这类药物不但起效缓慢，而且有较多的不良反应，严重时甚至可以导致肝坏死。因而，科学家们不断的研究探索经典单胺假说并且推动其进一步的发展、完善，构成了目前更为成熟的“现代单胺假说”[8]，指出大脑异源受体和突触前单胺受体的功能异常可能直接或间接的导致抑郁症的发生。随着医学的发展和科学技术的进步，科学家们逐渐发现了单胺神经递质之外的抑郁症发病机制，发现在抑郁症的动物和人群存在下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活，抑郁症发病的“应激学说”逐渐被认识和接受[9]。与此同时，胶质细胞功能损伤、氧化应激损伤等多种有害因素逐渐被认识，抑郁症发病的“信号通路学说”“微生物组学”等各种学说也逐渐提出，“非单胺、多靶标”已经成为抗抑郁药的研究热点。这些实践证明，任何事物发展的路途中都充满了曲折，但总体趋势是前进的、上升的，拥有一个光明的未来。

事物发展的规律在经典抗抑郁药物的深入研发过程中有着更明显的体现。临床使用过程中发现，三环类抗抑郁药物可导致患者过度镇静，视物模糊，出现锥体外系症状。抗胆碱能作用可导致患者便秘、排尿困难，记忆功能障碍及意识模糊等一系列不良反应[10]。基于构效关系和药物相互作用研究，科学家们改进了抗抑郁药物的临床治疗方案。具有5-HT1A部分激动和5-HT重摄取抑制作用的双靶标新药维拉唑酮于2011年被美国FDA批准用于抑郁症的治疗。临床实践证明，维拉唑酮的起效时间比经典抗抑郁药物缩短了一倍，并且具有强效、同时促进认知功能、不引发性功能障碍等特点，被描述为“近20年来抗抑郁药最令人兴奋的新进展”。并且，对维拉唑酮和他克林进行结构改造和联用更有望作为多靶点靶向配体用于阿尔茨海默病伴发抑郁症的治疗[11]。然而，另有研究表明，维拉唑酮使用过程中的有效性和安全性需要经受更长的时间考验[12]。

这些研究结果再次证明了马克思主义发展观点的科学性：事物的发展是曲折性和前进性相统一的，虽然发展的过程可能充满艰辛，但前途一定是光明灿烂的。

2、抗抑郁药物研发和临床应用中的普遍联系观点

2.1联系观点是马克思主义唯物辩证法的基本观点之一

马克思主义唯物辩证法认为，物质世界的万事万物都是处在普遍联系中的。各种抗抑郁药物虽然有着各自不同的治疗作用机制，但也存在着密不可分的内在联系。抗抑郁药物的临床使用过程中，临床医师根据患者的病情让其在一段时间内先后服用的两种或两种以上的药物，即所谓联合用药，就是充分利用药物之间的联系，达到增强疗效、降低不良反应的目的。

2.2抗抑郁药物的研发和临床应用遵循马克思主义联系观点

大脑的不同脑区之间通过神经投射、神经环路建立联系。5-HT、NE的神经投射包括了海马、前额皮层等几乎整个大脑的各个区域，共同参与抑郁症的发病机制。因此，如果联合使用两种药物，理论上可以在降低各自单用剂量的同时提高药物治疗效果，达到更加快速而高效的治疗目的。临床实践也证明，药物舍曲林和瑞波西汀联合用药治疗抑郁症时较单一服用起效更快、效果更优。并且对焦虑症和注意缺陷障碍也有着不错的疗效。

普遍联系理论也为快速起效的多靶标抗抑郁新药研究提供了思路和方法。如前所述，“单胺神经递质耗竭学说”和“应激学说”均能从不同角度反映抑郁症的发生机制，相对独立。然而，两者也是相互联系的。研究表明，5-HT再摄取抑制药物盐酸氟西汀在提高以5-HT为代表的单胺神经递质浓度的同时，还可改善应激导致的啮齿类动物HPA轴过度激活这一表现[13]。基于马克思主义的联系观点，多靶点的中药和天然产物成为抗抑郁治疗药物开发的重要源泉。

因此，抗抑郁药物的研发和临床使用不是一个独立的个体，我们要坚持用联系的观点看问题，结合患者的实际情况选择更加适合的抗抑郁药，以便提高药物的治疗效果降低药物相互作用的不良反应。

3、抗抑郁药物研发和临床应用中的矛盾观点

3.1对立统一的矛盾观点是马克思主义唯物辩证法的根本观点

马克思主义认为，矛盾存在于一切事物的发展过程中并且贯穿始终。每一事物的发展过程都存在着的矛盾，不包含矛盾的事物是不存在的。矛盾双方相互依赖相互排斥，并在一定条件下相互转变，构成了矛盾的对立统一关系，成为事物发展的动力。药物临床使用中的两重性，即药物的治疗作用和药物的不良反应是矛盾观点的充分体现。

3.2抗抑郁药物的研发和临床应用遵循马克思主义矛盾观点

毫无例外，抗抑郁药物使用过程中也存在矛盾。一方面，抗抑郁药物可作用于靶细胞、靶组织产生特异性药理作用，改变患者的生理、生化功能，从而产生抗抑郁的治疗作用；另一方面，基于药物作用的广泛性，抗抑郁药物可非特异性作用于靶组织、靶细胞以外的器官组织，出现的治疗目的以外的甚至有害的药理作用。

例如，单胺氧化酶抑制剂可通过减少单胺类神经递质的降解，从而维持突触间的单胺类神经递质浓度达到抗抑郁效果。但是这类药物在使用过程中也可导致血压升高、心动过速、头痛等不良反应。并且，使用期间若同服酪胺含量较高的食物则容易引发高血压危象，对抑郁症患者产生不可预估的灾难性后果。

同样，并非所有的药物的联合使用都有着满意的结果。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的代表药物——氟西汀，因其良好的抗抑郁作用被广泛应用于临床。但是，氟西汀的血浆蛋白结合率高，在联合用药时会导致其他同用药物的游离型血药浓度升高，毒副作用增加。例如，当氟西汀和华法林联合用药时，会导致患者血浆游离型华法林浓度升高，导致患者出血倾向加重甚至危及生命。

因而，在抗抑郁药物的临床使用过程中要充分考虑其治疗作用和不良反应的矛盾，通过使用选择性高的同类制剂，或者与其他药物联用等措施结合患者的具体病情，制定合理的个体化的用药方案，实现安全、有效的治疗。也因此，治疗药物监测在抗抑郁药物使用过程中的安全性保证中发挥了非常重要的作用[14]。

4、抗抑郁药物研发和临床应用中的质量互变规律

4.1质量互变规律是马克思主义唯物辩证法的基本规律

马克思主义认为，“度”是事物质和量的统一，是事物保持自己质的数量界限。一旦事物的量变超过了一定的度，事物就会发生质变，此物就会变成他物。药物作用的量效关系表现为：药物使用达到一定剂量（阈剂量）时方可起效，并且在一定的药物剂量范围内，随药物剂量增加其疗效逐渐增强，至药物最大效应（效能）时，继续增加剂量不会引起疗效增加，却会导致不良反应发生风险增加。这一过程正是事物质量互变定律的具体体现。

4.2抗抑郁药物的研发和临床应用遵循马克思主义质量互变规律

氯丙咪嗪是一种经典的三环类抗抑郁药物，在正常的使用剂量下有抗抑郁及抗焦虑作用，也可发挥镇静和抗胆碱能作用。但若每日剂量超过300mg则会出现严重的抗胆碱能反应，具体表现为中枢神经系统共济失调及锥体外系症状，心动过速或过缓，呼吸系统呼吸抑制或呼吸停止，电解质紊乱和酸碱平衡失调等一系列不良反应[15]。所以，在临床抗抑郁药物的使用过程中必须充分考虑药物的质量互变规律，根据患者病情的特异性选择不同的适宜的药物剂量。尤其是对于治疗窗较窄的药物，需要精密的控制抗抑郁药物的使用剂量，努力减少或避免不必要的毒副反应。

5、结语与展望

综上所述，抗抑郁药物的研发和临床使用过程中处处充满了马克思主义哲学思想和辩证唯物主义思维方法。临床药师在研发和使用抗抑郁药物的工作中，要学会用辩证唯物主义的哲学观点武装自己，提高自己分析问题解决问题的能力，既有助于临床安全有效用药，也能帮助自己最终成为具有创新能力的高素质药学人才。

参考文献：

[4]李玥,贺敏,张磊阳,等.抗抑郁药物的研究进展[J].临床药物治疗杂志,2017,15(1):8-13

[5]葛金芳,张磊,吕雄文,等.临床药理学教学中的哲学思考[J].南京医科大学学报,2017,17(1):73-77

[6]张翮.遗传物质发现史的哲学思考[J].医学与哲学,2016,37(13):17-21

[7]徐亚运,葛金芳,陈飞虎.Nesfatin-1在抑郁症发病中的作用研究进展[J].中国药理学通报,2015,31(8):1044-8.

[10]谢翠莹.常用抗抑郁药物及合理应用的探讨[J].中国继续医学教育,2016,8(5):137-138.

[15]田乐.文拉法辛和氯丙咪嗪治疗焦虑性抑郁症的疗效和安全性对比[J].临床合理用药,2016,9(12):66-67.

汪昕,方可,陈星星,韩引秀,葛金芳.抗抑郁药物研发和临床应用中的哲学思考[J].中国继续医学教育,2020,12(19):153-156.