血小板减少症是一种以外周血中血小板(platelets, PLT)数量减少为特征的疾病，分为原发性和获得性。原发性PLT减少多以血液疾病为主，获得性PLT减少则与感染、创伤、免疫紊乱等疾病相关[1]。PLT减少的机制包括生成减少、消耗增加、破坏增多、分布异常和血液稀释[2]。欧美国家人群PLT正常范围通常在(150～400)×109/L,并将PLT计数低于150×109/L定义为PLT减少[2]。我国人群PLT的正常范围通常在(125～350)×109/L,将PLT计数低于100×109/L定义为PLT减少，低于50×109/L定义为重度PLT减少[3]。

药物治疗是血小板减少症的主要治疗方式，可有效缓解症状，常用于治疗血小板减少症的药物包括糖皮质激素、人丙种球蛋白、血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonists, TPO-RA)等[4]。TPO-RA可通过激活TPO受体促进骨髓巨核细胞分裂形成血小板释放入血，用于化疗所致血小板减少症(chemotherapy-induced thrombocytopenia, CIT)、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)、再生障碍性贫血和慢性肝病(chronic liver disease, CLD)相关的PLT减少[5]。第一代TPO-RA包括重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)、聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修饰的重组人巨核细胞生长和发育因子(recombinant human megakaryocyte growth and differentiation factor, PEG-rHuMGDF)、TPO/IL3融合蛋白等，虽然第一代TPO-RA对血小板减少性疾病有一定疗效，但其存在的免疫原性限制了临床应用[6]。目前临床应用的TPO-RA为第二代，包括3类：TPO 受体激动剂抗体、TPO肽类模拟物罗米司亭、TPO非肽类模拟物艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、海曲泊帕[6,7,8]。阿伐曲泊帕作为一种小分子TPO-RA,可与TPO受体的跨膜区结合，刺激巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成，其与内源性TPO不存在竞争关系，在促进PLT生成方面具有累加效应[5]。虽然阿伐曲泊帕在治疗PLT减少性疾病方面疗效显著，但先前的临床研究表明其血栓栓塞事件时有发生，还存在头痛、疲劳、胃肠道毒性等不良反应[8,9]。由于临床研究的样本量通常有限、用药疗程和观察时间相对较短，某些迟发的、罕见的或发生于特殊人群的不良事件(adverse drug event, ADE)可能尚未被发现或关注，而基于真实世界的数据对阿伐曲泊帕的ADE报告进行挖掘和分析，有助于发现这些ADE信号，也能更加客观、全面地反映其安全性。

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System, FAERS)是美国进行药物上市后不良反应监测的主要系统，也是当前药物警戒研究的主要途径之一[10]。比例失衡法是基于FAERS的药物警戒研究主要方法，其原理是通过目标药物出现ADE的频率与背景频率之比来反映目标药物与ADE 的关联程度，以此挖掘药物的ADE风险信号[11]。由于TPO受体激动剂抗体目前尚未上市，关于罗米司亭和艾曲泊帕的ADE研究已有报道[12]。芦曲泊帕虽已在日本、欧洲和美国上市，但目前国内尚未获批，而海曲泊帕为我国原创新药，目前正在美国进行三期临床试验，FAERS中记录的数据较少。阿伐曲泊帕于2018年5月被美国FDA批准上市，并于2020年4月在我国获批上市，用于择期行诊断性操作或手术的CLD相关PLT减少的成年患者[7]。但目前阿伐曲泊帕的应用经验有限，临床对其安全性的认识尚不充分。因此，本研究通过FAERS挖掘阿伐曲泊帕的ADE风险信号，旨在为临床安全用药提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据获取与处理

本研究的数据来源于美国FAERS。本研究通过药物警戒数据挖掘与分析开放工具平台OpenVigil2.1(http: //h2876314.stratoserver.net: 8080/OV2/search/)以“avatrombopag”为关键词，时间范围设置为2018年5月至2023年3月，获取阿伐曲泊帕的ADE报告[13]。删除与ADE无关的报告，主要包括各类手术操作、非药物损伤和产品误用、漏用、使用、投诉问题等产品相关问题。采用《国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)(26.0版)中药物不良反应术语集的首选系统器官分类(system organ class, SOC)和首选术语(preferred term, PT)对ADE报告进行分类描述。此外，为减少药物适应证偏倚，将与阿伐曲泊帕适应证相关的PT排除。

1.2 信号检测方法及判定标准

基于四格表(表1)的比例失衡法中的报告比值比(reporting odds ratio, ROR)法和英国药品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)综合标准法分别计算ROR值及其95%置信区间(confidence interval, CI)、比例报告比(proportional reporting ratio, PRR)值及其χ2值，检测阿伐曲泊帕的ADE信号[14]。ROR值和PRR值越大表示目标药物与目标ADE之间的相关性越强[14]。ROR、PRR值及其阳性ADE信号判定标准见表2,当一个ADE同时满足ROR法和PRR法的判定标准时检测为一个阳性信号。

表1 比例失衡法四格表

表2 ADE信号检测方法的计算公式及阳性信号判定标准 (

2、结果

2.1 阿伐曲泊帕ADE报告基本情况

从2018年5月至2023年3月，共检索到5 359 953份ADE报告，其中以阿伐曲泊帕为首要怀疑药物的ADE报告为1 879份，占比为0.035%。其中，女性报告数多于男性，占比为54.92%。有59.07%的ADE报告未记录患者的年龄，在记录年龄的ADE报告中，中年(45～65岁)和老年(65岁以上)患者的占比相当，分别为16.50%和16.60%。ADE报告数最多的地区是北美，占比为93.51%。从ADE报告的结局来看，具有严重结局的ADE(导致住院或住院延长、死亡、危及生命、残疾)报告占比为26.13%。从ADE报告数的年份分布来看，自2018年5月阿伐曲泊帕获批上市以来，ADE报告数呈逐年递增趋势，在2022年达到峰值(704例，占37.47%),由于2023年的数据只更新到2023年3月31日，报告仅有157例，结果见表3。

表3 以阿伐曲泊帕为首要怀疑药物的ADE报告基本情况

2.2 阿伐曲泊帕ADE信号的SOC层级检测结果

删除与ADE无关的报告后，纳入1 287份报告进行后续分析。根据MedDRA的分类方法，1 287份ADE报告涉及24个SOC(表4)。按照ROR和MHRA综合标准法的检测方法，共检测到5个阳性信号，分别为生殖系统及乳腺疾病、肝胆系统疾病、各类神经系统疾病、血管与淋巴管类疾病和各类损伤、中毒及操作并发症，5个阳性SOC及其包含的PT见表5。此外，还有5个SOC符合ROR法的检测标准而不满足MHRA法的检测标准，分别为各类检查、胃肠系统疾病、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、眼器官疾病和全身性疾病及给药部位各种反应。

表4 阿伐曲泊帕ADE累及的SOC

表5 阳性SOC及其PT

2.3 阿伐曲泊帕ADE信号的PT层级检测结果

根据ROR法和MHRA法在PT层级共检测到28个阳性信号，信号强度最大的是肾静脉血栓形成和门静脉血栓形成，这与说明书报道的血栓形成/血栓栓塞性疾病风险相一致，其他血栓形成相关的ADE信号还有深静脉血栓形成、肺栓塞和血栓形成。报告数最多的是头痛(95例)、疲劳(67例)和乏力(22例)。经过查询阿伐曲泊帕药品说明书及相关文献，在28个阳性信号中新发现了8个ADE信号，分别是季节性过敏、背部疾病、肌肉骨骼不适、肠胃气胀、睡眠过度、斑状皮疹、情绪障碍和流涕，结果见表6。

3、讨论

3.1 ADE报告基本情况分析

本研究从FAERS中提取到以阿伐曲泊帕为首要怀疑药物的ADE报告共1 879份，其中，女性报告的比例(54.92%)高于男性(39.49%),中老年患者的ADE报告占比相对较高，然而由于导致血小板减少症的因素较多，不同原因所致的血小板减少症存在性别和年龄差异，例如ITP患病率随年龄增长而增加，女性患病率略高于男性，因此尚无法明确ADE报告数的性别和年龄差异究竟与阿伐曲泊帕用药有关还是疾病本身有关[15]。阿伐曲泊帕的ADE报告主要来自北美(93.51%)地区，可能是阿伐曲泊帕在美国率先上市使用，而其他国家或地区批准时间相对靠后或尚未批准上市，也可能与FAERS数据在不同国家和地区的使用率不同有关。从报告年份来看，阿伐曲泊帕自2018年5月获批以来，ADE报告数呈逐年递增趋势，2022年报告数最多，为704例，目前FAERS的数据只更新到2023年3月，因此2023年仅有157份报告。ADE报告数自上市以来逐年增加的主要原因可能是阿伐曲泊帕的应用范围逐渐扩大、使用患者增多，发生ADE的患者数量也随之增多。因此，在临床应用阿伐曲泊帕的过程中，应当充分了解其安全性和潜在的ADE。

表6 阿伐曲泊帕的ADE风险信号

3.2 ADE风险信号分析

本研究在SOC层级检测到5个阳性信号，分别为生殖系统及乳腺疾病、肝胆系统疾病、各类神经系统疾病、血管与淋巴管类疾病和各类损伤、中毒及操作并发症。信号最强的SOC是生殖系统及乳腺疾病，包含的4个PT中有3个与出血事件相关，这可能与血小板减少引发的出血相关，尚无法确定与阿伐曲泊帕存在关联。由于阿伐曲泊帕用于治疗CLD相关的PLT减少，因此肝胆系统疾病中的部分PT可能与疾病本身相关，如肝脏疾病、肝功能异常、肝损伤、肝硬化、肝囊肿、酒精性肝硬化、肝痛、自身免疫性肝炎、胆囊病变、肝脂肪变性、胆汁淤积等，目前的研究也显示阿伐曲泊帕与有临床意义的肝毒性无关，而门静脉血栓形成则可能与阿伐曲泊帕用药有关[9,16]。各类神经系统疾病、血管与淋巴管类疾病和各类损伤、中毒及操作并发症也包含多个出血相关PT,如大脑出血、颅内出血、蛛网膜下腔出血、出血、血肿、挫伤等，这些也可能与PLT减少有关，而血栓形成相关ADE则可能与阿伐曲泊帕用药相关[8,9,17]。因此，在应用阿伐曲泊帕期间出现涉及上述SOC的不良事件时，应当注意区分究竟是药物导致还是疾病本身的表现，从而采取妥善的处理措施。

本研究在PT层级检测到的28个阳性ADE信号中，有5个信号与血栓形成有关，其中肾静脉血栓形成和门静脉血栓形成的强度最大，这与阿伐曲泊帕说明书中警告部分提到的血栓形成风险相符。先前的研究表明ITP患者本身发生血栓形成的风险也更高，但应用TPO-RA的ITP患者血栓形成的风险会增加2～3倍甚至更高，这可能与其增加血小板计数和促进止血时更加活跃的新生血小板产生有关，但具体的机制尚不明确[18]。一项开放标签的扩展临床研究表明，阿伐曲泊帕与艾曲泊帕的血栓形成风险相似，总发生率约为6%[18]。因此，在使用阿伐曲泊帕等TPO-RA前应该充分考虑患者的个体风险状况，评估预期的出血风险降低是否超过血栓形成的风险。有研究建议，对于血栓形成风险较高的患者，应用TPO-RA至血小板计数达到50×109/L以上时可考虑使用抗血小板药物甚至抗凝药[19]。除血栓形成风险外，阿伐曲泊帕在治疗ITP期间出现的ADE还有头痛、疲劳、挫伤、瘀点等；在治疗CLD期间出现的ADE还有发热、腹痛、恶心、疲劳和外周水肿等，严重的ADE为门静脉血栓形成、胃肠道出血和低钠血症；在治疗CIT期间出现的ADE还有PLT减少、贫血、白细胞增多或减少、肺炎、脑梗死等[8,20]。本研究检测到的报告数最多的ADE是头痛、疲劳和乏力，前期的临床研究发现这些ADE的发生率超过10%,并且有因严重头痛导致停药的案例，值得临床关注[20]。本研究检测到的阳性信号中也基本覆盖了这些ADE,说明本研究的结果比较可靠。虽然已有研究表明在阿伐曲泊帕用药期间可能出现挫伤、瘀点、出血等ADE,但PLT减少本身可导致出血风险增加，因此挫伤、瘀点和出血是PLT减少导致的并发症还是阿伐曲泊帕导致的ADE还需要更为严谨的临床研究证实[8]。移植物抗宿主病是信号强度第三位的ADE,但其可能与PLT输注治疗有关，因为对于出血风险增加或已经出血的严重PLT减少患者需要进行PLT输注治疗，移植物抗宿主病可影响其疗效[21]。有研究表明存在Ⅰ级或Ⅱ级移植物抗宿主病的患者使用阿伐曲泊帕治疗后移植物抗宿主病未出现进一步加重，提示其与阿伐曲泊帕的应用可能没有关联[22]。季节性过敏、斑状皮疹、肌肉骨骼不适、背部疾病、睡眠过度、胃肠胀气、流涕、情绪障碍在阿伐曲泊帕说明书中尚未提及，提示其可能是阿伐曲泊帕新的潜在ADE,值得临床关注。

3.3 本研究的贡献和局限性

本研究基于FAERS数据库对真实世界数据进行ADE信号挖掘及分析，揭示了阿伐曲泊帕的潜在ADE信号，主要涉及血栓形成相关事件，同时新发现了8个ADE风险信号，分别为季节性过敏、斑状皮疹、肌肉骨骼不适、背部疾病、睡眠过度、胃肠胀气、流涕、情绪障碍。因此，临床医师和患者在应用阿伐曲泊帕期间不仅要关注其血栓形成风险，还应密切关注上述ADE的发生风险。本研究对于临床安全应用阿伐曲泊帕，避免或减少其不良反应的发生，从而减少药物对患者的损害、提高用药依从性具有重要意义。然而本研究也存在一定的局限：①本研究是一项描述性研究，仅反映不良事件与药物之间的统计学关系，而无法证实其因果关系，这也是基于FAERS数据库挖掘药物ADE信号普遍存在的问题[23,24];②FAERS数据库虽然收录了全世界范围内的ADE报告，但该数据库在各国的普及程度存在较大差异，并且收录的ADE报告未记录人种信息，因此本研究无法客观而准确的分析ADE在不同国家或地区，以及不同人种之间的差异；③FAERS作为一种自发呈报系统，呈报人员所呈报数据的质量不一，部分报告存在漏报、重复、信息不完整的情况，这对研究结果的准确性有一定影响；④ADE的发生还可能与性别、年龄、共病状态有关，而本研究无法排除这些因素的影响。尽管如此，本研究利用真实世界的数据挖掘和分析了阿伐曲泊帕的潜在ADE信号，这对于在药品说明书的基础上理解其安全性提供了很好的补充，对于临床安全用药也具有重要的参考价值。

参考文献:

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[8]郝晓静,马梁明.阿伐曲泊帕的临床应用进展[J].实用医学杂志,2023,39(4):519-524.

[14]张科,李波,宋崟,等.基于FAERS数据库的利那洛肽风险信号挖掘[J].中国药房,2022,33(22):2758-2761.

[22]刘恩伊,方鹏,信红亚,等.阿伐曲泊帕治疗异基因造血干细胞移植后血小板减少症疗效与安全性的14例真实世界数据评价[J].中南大学学报(医学版),2023,48(3):376-385.

基金资助:重庆市科卫联合项目(2022MSXM187)~~;

文章来源:熊瑞,王瑾,杨振等.基于FAERS的阿伐曲泊帕不良事件信号挖掘与分析[J].陆军军医大学学报,2024,46(04):369-376.