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活络止痛凝胶剂的最佳处方分析

2020-08-26 855 上传者：管理员

摘要：[目的]通过均匀设计法筛选出活络止痛凝胶剂的最佳处方。[方法]按照《中国药典》2015年版的要求,以剥离度、初黏力和外观评价为指标,采用均匀设计法U11(1110)优选活络止痛凝胶剂的处方工艺。[结果]活络止痛凝胶剂基质的最优配比组成为聚丙烯酸钠∶明胶∶高岭土∶甘羟铝∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02。[结论]该方法所制的活络止痛凝胶剂具有良好的延展性,外观光滑,黏度湿度,基本符合药典要求,可为其生产提供科学的试验依据。

关键词：
凝胶剂
均匀设计法
基质
最佳处方
活络止痛凝胶剂
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活络止痛方是由草乌、肉桂、当归、元胡、丁香、椒目、白芷等中药按照君臣佐使配方而成。传统的活络止痛贴膏有很好的临床效果,但有粘贴不牢、污染衣物等缺点。改为凝胶剂是解决这些临床问题方法之一。由于凝胶剂的各基质性质、作用不同,各基质加入的配比不当,可影响凝胶剂的效果。活络止痛凝胶剂要求有很好的黏合力、延展性、保湿性,同时要有一定的强度。结合相关文献报道[1,2,3,4],以基质外观性状、凝胶时间、表面粘性等为主要考察指标,对文献中常用基质成分进行了初步的筛选,最终确定了聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、甘羟铝等6种基质,结合前期预试验结果,以剥离度、初黏力和外观评价为指标进行综合考察,采用均匀设计法优化活络止痛凝胶剂的基质处方,为活络止痛凝胶剂的生产提供科学依据。

1、材料

1.1仪器

HH-S4数显恒温水浴锅(常州翔天试验仪器厂),AB135-S型十万级电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司,瑞士),防粘蜡纸(自制),滚球试验测试装置(自制)。

1.2试药

聚丙烯酸钠(PANa天津市科密欧化学试剂有限公司,批号20160428);聚乙烯醇(PVA,天津市化学试剂三厂,批号19991201);甘羟铝、(KyowachemicalindustryCo.Ltd,Lot.No:SG-0460);柠檬酸(天津市富起化工有限公司,批号160806);高岭土(天津市科密欧化学试剂有限公司,批号20160110);甘油(天津市富宇精细化工有限公司,批号20170115);明胶(天津市津北精细化工有限公司,批号20161218);活络止痛浸膏由河南大学中药研究所制备。

2、方法与结果

2.1活络止痛凝胶剂的制备

2.1.1A相制备

聚丙烯酸钠置于烧杯中,加入少量甘油分散混匀,加入蒸馏水搅拌5min,快速搅拌均匀,静置,使充分溶胀,搅拌均匀,得A相。

2.1.2B相制备

聚乙烯醇置于烧杯中,加入150倍(g/mL)蒸馏水,称重,于90℃水浴中加热溶解(30min内即可完全溶解,需要补少量水至完全溶解),放凉,补充减少重量,加入明胶,静置溶胀,置50℃水浴中溶解,加入高岭土,50℃水浴中搅拌均匀,得B相。

2.1.3C相制备

浸膏加入处方量甘油与甘羟铝于烧杯中混合均匀,再与柠檬酸的水溶液(甘羟铝用量的两倍)混匀,得C相。

2.1.4活络止痛凝胶剂制备:

在50℃水浴下将B相与C相混合搅匀,然后与A相混合后搅拌均匀,将膏体稍加温软化后将其涂于无纺布上,常温晾干,剪切,制得活络止痛凝胶剂。

2.2活络止痛凝胶剂质量评价指标

本试验以外观评价,初黏力、剥离强度为主要指标对活络止痛凝胶剂进行质量评价,采用外观评价、剥离度试验和初黏力试验评价成品的质量。

2.2.1外观评价评分标准[5]

基质均匀性:基质均匀、细白、无颗粒状胶团无杂斑(10分);基质均匀、细白、无杂斑,有少量颗粒状胶团(9分);基质均匀、细白、有少量杂斑,有少量颗粒状胶团(8分);颗粒状胶团较多但体积小(7分);颗粒状胶团略大,但不多(6分);颗粒状胶团较多且体积较大(5分);色泽不均匀,杂斑略大,且数量多但不超过膏面的四分之一者(4分);色泽不均匀,杂斑略大,且数量较多但不超过膏面的二分之一者(3分);色泽不均匀,杂斑大且数量多且超过膏面的二分之一者(2分);色泽不均匀,杂斑大且数量多覆面广(1分)。

表面光泽度:反复掀开,表面仍然平滑,无凹洞(10分);表面光滑,但有细小凹洞(9分);表面较光滑,但有细小凹洞(8分);表面较光滑,但有部分小凹洞(7分);表面凹洞较小,但数量较多(6分);表面凹洞较小,但略大(5分);表面凹洞较小,但数量较多且略大(4分);掀开后,部分膏面无法回复平滑(3分);掀开后,大部分膏面无法回复平滑(2分);掀开后,全部膏面无法回复平滑(1分)。

气泡状态:气泡形状小,数量少(8～10分);气泡形状小,零星分布四周(5～7分);气泡形状略大,分布较多(3～4分);气泡形状较大,分布较多(2分);气泡形状大,分布密集,数量多(1分)。

将均匀性、光泽度、气泡多少各项的综合得分按权重求和,以测得的最大值为100分,其余的与之相比(测得值/最大值)×100计算得分。

2.2.2初黏力试验

按参考文献[6]的方法进行初黏力试验。试验重复6次,以测得的最小值为100分,与其余相之比(最小值/测得值)×100计算得分。

2.2.3剥离度试验

将活络止痛凝胶剂裁剪成4cm×6.5cm的块状,按参考文献[7]方法检测样品的剥离度。试验重复3次,用秒表记数以测得最大值为100分,其余与之相比(测得值/最大值)×100计算得分。

2.3均匀试验

根据预试验结果,选用聚丙烯酸钠(A)、明胶(B)、高岭土(C)、甘轻铝(D)、甘油(E)、聚乙烯醇(F)。以各基质用量为水平,采用均匀设计法进行试验,考察因素水平,见表1。

表1活络止痛凝胶剂基质配比因素水平

2.3.1均匀设计试验与结果

按2.1活络止痛凝胶剂制备项下方法制成凝胶剂,按2.2活络止痛凝胶剂质量评价方法项下各方法进行质量评价,试验设计和结果,见表2。

2.3.2均匀设计试验与数据处理

运用DPS7.05程序分别对试验结果进行二次多项式逐步回归分析,得初黏力回归Y=133.61-17.81X2-5.61X1×X1-1.56X2×X2+0.78X3×X3+9.31X1×X2-2.05X1×X3+4.82X1×X4-14.71X3×X6+0.66X5×X6,调整后相关系数R=0.9996,剩余标准差S=0.3700,P=0.0204;外观评价的回归方程Y=1273.52-9.84X2+96.52X3-59.12X5+60.87X4×X4+0.62X5×X5-27.86X1×X4-6.01X2×X3+0.88X2×X5-1.21X3×X5,调整后相关系数R=1.0000,剩余标准差S=0.1803,P=0.0065;剥离度的回归方程Y=-94.35+68.78X1+58.43X4+0.39X2×X2+309.53X4×X4+0.64X1×X2-0.94X1×X5-66.80X2×X4+26.80X2×X6+9.62X3×X4,调整后相关系数R=1.0000,剩余标准差S=0.3698,P=0.0062;综合得分回归方程Y=2433.91+16.47X2-80.20X5-3600.16X6+0.72X5×X5-148.58X1×X4-0.26X2×X3-0.05X2×X5+1948.21X4×X6+58.72X5×X6,调整后相关系数R=1.0000,剩余标准差S=0.0129,F=55555.47,P=0.0033。上述方程经检验具有非常显著性意义(P<0.05),方程成立。由综合得分回归方程可知,活络止痛凝胶剂基质的最优配比组成为聚丙烯酸钠∶明胶∶高岭土∶甘羟铝∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02。各入选影响因素(交互因素)对综合得分的影响,见表3。

表2均匀设计试验设计与结果

表3各影响因素(交互因素)对综合得分的影响

由综合得分二次多项式逐步回归方程计算所得结果与实测值的误差,见表4。

2.4验证试验

根据均匀设计结果,按2.1活络止痛凝胶剂制备项下制备3批活络止痛凝胶剂,测定3批样品的剥离度、初黏力和外观评价,计算各个评分的均值,结果见表5。

根据优化结果,制备得到的3批活络止痛凝胶剂具有良好的延展性,外观平整光滑,且黏度合适。

表4综合得分回归方程计算所得结果与实测值的误差

表5验证试验结果

3、讨论

凝胶剂,又名巴布剂,是一种新型贴膏剂,属于经皮给药的剂型,是对中药传统外用贴剂的创新和发展。与传统的贴膏相比,巴布剂具有载药量大、透气性好、保湿性好、对皮肤无刺激性、可反复揭帖等优点[6,7]。

鉴于基质种类较多,为减少试验次数、降低成本,本试验采用均匀设计法考察了聚丙烯酸钠、明胶、高岭土、甘轻铝、甘油、聚乙烯醇这6种基质的最优配比,采用DPS7.05程序对试验结果进行二次多项式逐步回归分析,并对拟合值与观测值进行拟合分析。结果表明,观测值与拟合值误差很小,表明均匀设计试验用于筛选活络止痛凝胶剂的基质配比是可行的。

采用均匀设计试验,在对各组制备的凝胶剂的外观质量、初黏力和剥离度试验的评价过程中,发现明胶和聚丙烯酸钠是影响活络止痛凝胶剂膏体黏度的两大重要因素。其中明胶作为黏合剂,为非交联的基质,不含有交联剂无需通过交联作用便可成型,但受环境因素影响大,若湿度过高温度过大,膏体易变稀或溢出,或当皮肤分泌液较多时,膏体往往易残留污染衣物。聚丙烯酸钠用量少时,成膏的黏性小且气泡少;用量多时,成膏的黏性大且产生气泡较多。此外,试验所选交联剂甘羟铝,若交联剂用量太少,基质交联不完全,最后可导致活络止痛凝胶剂膏体与无纺布产生分离现象;若交联过度可使活络止痛凝胶剂膏面黏性降低。

按照均匀设计试验,最终确定活络止痛凝胶剂基质的最优配比组成为聚丙烯酸钠∶明胶∶高岭土∶甘羟铝∶甘油∶聚乙烯醇=2.50∶5.00∶3.50∶0.04∶40.00∶0.02,采用此基质配比,制备的活络止痛凝胶剂具有良好的延展性,外观平整光滑,且基本能满足黏性要求,解决了以往临床应用中存在的黏性差、容易脱落、弄脏衣服等缺点,有较高的应用价值。

参考文献：

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刘丽军,黄颖,樊航,白菡,王金梅.活络止痛凝胶剂的基质配比研究[J].河南大学学报(医学版),2020,39(04):244-247.

基金:河南省科技厅重点攻关项目(202102110136);2018年河南省首批中医药青苗人才培养项目(20181696)