纤溶酶原激活物抑制剂-1在术后粘连中的作用及机制研究

2020-08-27 729 上传者：管理员

摘要：纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)又称丝氨酸蛋白酶抑制剂E1(serpinpeptidaseinhibitorcladeEmember1,SerpinE1)是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一,由SERPINE1基因编码。PAI-1在生理水平抑制纤维蛋白溶解活性,参与伤口愈合、基质重建、细胞迁移、细胞增殖和分化等过程。而PAI-1在病理水平通过影响纤溶系统、相关炎症因子、调节信号通路,与术后粘连密切相关。本文就PAI-1在体内的生理作用、伤口愈合时术后粘连的形成过程、PAI-1在术后粘连中的作用及机制作一综述。

关键词：
丝氨酸蛋白酶抑制剂E1
心血管药理学
术后粘连
纤溶酶原激活物抑制剂-1
组织型纤溶酶原激活剂
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术后粘连是引起小肠梗阻、盆腔疼痛、不孕等症状的重要临床问题[1]。目前,纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogenactivatorinhi-bitor-1,PAI-1)作为粘连形成的标志物,可通过影响纤溶系统、炎症系统、细胞外基质(ECM)调节等作用促进粘连的形成,并且减少其表达有望预防和治疗术后并发症[2]。本文主要综述PAI-1在体内的生理作用以及PAI-1对术后粘连的影响的研究进展。

1、术后粘连形成

病理性粘连表现为术后受损的纤维蛋白溶解失衡、过度的细胞生长、纤维化和富含胶原蛋白的ECM沉积等[3]。粘连形成的机制分为:①纤维蛋白降解受到抑制;②ECM降解受到抑制;③细胞因子和转化生长因子-β(TGF-β1)的炎症反应的产生;④组织缺氧[4]。PAI-1影响以上四方面因素,参与术后粘连的形成和发展。

2、PAI-1的生理作用

2.1PAI-1的结构及来源

PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一,由SERPINE1基因编码。每个分子由350-400个氨基酸残基组成,分子量为38-70kDa[5]。它不仅与玻连蛋白相互作用调节纤维蛋白溶解,还通过改变整联蛋白与基质之间的相互作用影响细胞迁移。小鼠和人血浆PAI-1水平约为10-20ng·mL-1,但在炎症、代谢和缺血性疾病中观察到5-10倍的增加[6]。PAI-1多态性是人类腹腔和盆腔手术中的术后粘连发展的诱发因素[7]。

2.2PAI-1基因表达受肾素-血管紧张素-醛固酮系统调控

抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致PAI-1生成减少。据文献报道,血管紧张素转换酶D等位基因可能通过诱发机体产生PAI-1降低纤溶活性。另外,在不同细胞类型和各种病理条件下,还有多种调控元件和转录因子可以控制PAI-1的表达[6]。

2.3PAI-1的病理作用

临床上动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、心绞痛、肝功能障碍、癌症等患者中PAI-1活性增强或含量增高。据报道称,心肌梗死年轻患者的血浆PAI-1升高与心血管疾病之间存在联系[8]。在动脉粥样硬化血管壁中PAI-1表达增加。PAI-1可通过调节细胞粘附、迁移和细胞侵袭来影响肿瘤的进化。血浆PAI-1水平在患肥胖时增加并且通过体重减轻而减少[5]。

3、PAI-1在术后粘连中的作用

3.1PAI-1通过影响纤溶系统来调节术后粘连

PAI-1是组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)的抑制剂,它通过阻止纤溶酶原产生纤溶酶来阻断纤维蛋白的降解,从而促进术后粘连[6]。tPA主要参与血纤维蛋白在循环中的溶解,而uPA主要与细胞周期蛋白水解有关,例如组织重塑或肿瘤侵袭等。PAI-1与uPA结合可负向调节uPA参与的组织修复过程[9]。减少PAI-1可以增强tPA的表达,通过影响纤溶系统正常功能来抑制术后粘连。

3.2PAI-1通过抑制ECM中基质金属蛋白(MMPs)活性调节术后粘连

PAI-1通过抑制ECM中MMPs活性来维持组织结构和动态平衡[10]。它抑制纤溶酶介导的MMPs活化,促进术后粘连产生。实验证明PAI-1缺陷小鼠MMPs活性增强,PAI-1通过抑制MMPs活性来调节伤口愈合期间ECM的降解和重塑,从而促进术后粘连[11]。

3.3PAI-1参与调节炎症反应影响术后粘连

PAI-1位于表皮生长因子(EGF)和其受体HER-1信号传导的上游。它与tPA结合分泌EGF,诱导腹膜间皮向成纤维细胞转化,从而加重粘连的形成。其次,PAI-1通过与tPA和低密度脂蛋白受体相关蛋白相互作用刺激巨噬细胞的迁移,增加其向粘附部位募集,加剧纤维蛋白溶解受损的恶性循环[12]。再次,促炎细胞因子白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α增加PAI-1的表达,导致纤维蛋白溶解受损,加重术后粘连[13]。

3.4TGF-β诱导PAI-1生成参与术后粘连

PAI-1的作用受多种细胞因子和生长因子如TGF-β的控制[14]。PAI-1位于TGF-β1的下游[15]。TGF-β1通过肌成纤维细胞中磷酸化Smad2/3途径来增加PAI-1的产生[16]。另一方面,PAI-1可通过不同的信号途径反向抑制TGF-β的分泌,例如Smads/p53、MEK/ERK以及YAP/TAZ等[17]。

4、PAI-1作为生物标志物的前景及治疗术后粘连的靶点

PAI-1是预防术后粘连的重要靶点。纤溶活性的总体指标即tPA/PAI-1比率指示患者的纤维蛋白溶解平衡。tPA和PAI-1平衡破坏是术后粘连形成的关键因素[3]。纤维蛋白封闭剂、热敏tPA水凝胶以及Interceed防粘连膜均通过增加t-PA/PAI-1比率,减少术后粘连发展[18]。

5、讨论

PAI-1在生理水平维持机体平衡,病理水平诱导许多人类疾病的发生。在术后粘连形成过程中,PAI-1通过影响纤溶系统、增强炎性因子和相关信号通路促进粘连的形成。总之,PAI-1在术后粘连的形成过程中具有重要调控作用。了解和研究PAI-1在粘连形成中的作用机制,将促进临床外科术后并发症的预防和治疗。

参考文献：

[9]孙聪聪,王佳,明雪,等.宫腔粘连患者子宫内膜组织中uPA､PAI-1､TGF-β1的表达及其相关性研究[J].重庆医科大学学报,2016,41(7):690-693.

[10]胡莎,李亚,孟维杰,等.妇康口服液对大鼠实验性宫腔粘连预防效果及对宫内膜组织TGF-β1､PAI-1和MMP-9表达影响的实验研究[J].四川大学学报(医学版),2013,44(4):540-544.

[14]其力木格,张莹,鄂晓强,等.丝氨酸蛋白酶抑制剂亚家族E与细胞信号转导通路相互作用的研究进展[J].中国临床药理学杂志,2017,33(22):2318-2320.

武靖,王愉靖,鄂晓强,李雪连.纤溶酶原激活物抑制剂-1在术后粘连中研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(16):2551-2553.

基金:国家自然科学基金青年基金资助项目(81301530);黑龙江省教育厅科学技术研究面上课题基金资助项目(12541334)