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miR-133生理功能的研究进展综述

2020-08-27 2165 上传者：管理员

摘要：miR-133作为在骨骼肌和心肌特异表达的非编码RNA分子,在机体内起多种重要生理作用。在骨骼肌发育方面,其主要通过靶向调控骨骼肌的发育;在心脏功能方面,miR-133主要调控着心肌细胞的各项生命活动。了解miR-133的表达、调控及其在疾病中的作用及机制,可为其临床应用方面提供新思路。现就miR-133生理功能的研究进展进行归纳总结。

关键词：
miR-133
心肌
生理功能
肿瘤
骨骼肌
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miR-133是一个包含miR-133a和miR-133b两种亚型的microRNA家族,是一类内源性非编码小RNA。miRNA参与了增殖、分化、凋亡、迁移等细胞进程,其对生物体的发育非常关键。其在干细胞的自我更新与分化;各种炎症以及各类肿瘤的发生和发展;表观遗传学层面的调控等方面都发挥着巨大的作用。本文主要介绍miR-133家族在肌肉发育、心肌功能调控等方面的功能和机制。

1、miR-133对骨骼肌发育的调控

早期研究证实,miR-133在大多数动物物种中是进化保守的,包括果蝇、人,并且已被证实在小鼠和猪的骨骼肌发育中起重要作用,即miR-133为肌肉特异性miRNA。同时,研究表明,miR-133可通过靶向抑制目的基因,促进成肌细胞的增殖和分化,从而影响骨骼肌的生长[1]。

肌肉干细胞在分化期间代谢活跃,与大量线粒体活性增强密切相关。由于肌肉特异性miR-1/133a基因簇的表达与肌肉干细胞(MuSC)分化期间线粒体活性增加相关,WÜST等[2]通过研究发现miR-1/133a下调MEF2A分化的肌细胞,由此抑制DLK1-DIO3基因簇,并使得该基因编码的多个微RNA抑制线粒体基因的表达,损害线粒体结构和功能,进而损害肌肉生理学,影响骨骼肌的代谢成熟。

除了通过影响线粒体间接影响骨骼肌的生理功能外,大量研究表明miR-133还可通过靶向调控基因影响肌细胞的发育成熟。miR-133在心脏和肌肉重塑中发挥效应,DUAN等[3]揭示了BOO大鼠中miR-133a/b的表达谱,然后探讨了其对膀胱平滑肌细胞(BSMC)表型转变的调节作用,研究最终证实,miR-133通过TGF-β-Smad3信号传导途径靶向CTGF来调节TGF-β1诱导的BSMC表型变化,并提出了miR-133具有新型抗纤维化功能作用。

2、miR-133对心肌功能的调控

miR-133特异性地表达于心肌与骨骼肌中,包括miR-133a和miR-133b等2种类型,其参与了调控心肌细胞的分化、增生、肥大及凋亡,并能影响心肌细胞钙离子通道的功能,维持正常心肌细胞动作电位复极化。近年来有研究表明,某些miRNA的异常表达,如miR-133、miR-155等,与心肌炎、动脉粥样硬化等多种心血管疾病有关,检测患者循环血中miRNA表达水平有助于对疾病严重程度的判断以及治疗方式的选择[4]。

2.1miR-133与心肌肥大

近年来研究发现miR-133大量表达于心脏,调控心脏的各项病理生理过程,诱发或缓解心肌肥大,作用于成纤维细胞,调控心脏纤维化,并且参与心脏电生理过程[5]。

心肌肥厚是心力衰竭的主要预测因子,病理性肥大是由多种神经激素因素引起的,主要为去甲肾上腺素(NE)。NE通过心脏的α1肾上腺素能受体(α1-AR)和G蛋白偶联受体(GPCRs)在心肌肥厚过程中发挥重要作用。在心脏中,已知各种miRNAs靶向与心脏重构过程相关的基因,并参与心力衰竭的发展。miR-133a是已知的500多种哺乳动物miRNA之一,在成年心肌和骨骼肌组织中高度表达,LEE等[6]进行了研究,通过对比NE刺激心肌细胞及转染miR-133a的心肌细胞,发现经miR-133a转染的心肌细胞中,GqmRNA表达水平、ERK1/2和MEK1/2的磷酸化水平、c-jun和c-myc的mRNA水平显著降低。蛋白质Gq是miR-133a的靶向之一,也是与心脏肥大在体内和体外模型通过α1-AR和PLC的信号。活化的Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC),将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositalbiphosphate,PIP2)裂解为肌醇1,4,5-三磷酸(inositoltriphosphate,IP3)和二酰基甘油的第二信使,分别激活IP3受体和蛋白激酶C(PKC),进而调节细胞内的钙水平。同时,PKCδ,miR-133的另一个靶向目标被激活,加剧缺血在体内外造成的损害。此外,miR-133a激活α1-AR,导致心血管功能障碍。这些研究结果证实:miR-133a可以通过靶向PKCδ和Gq以及细胞内钙稳态来控制α-肾上腺素能受体途径的下游组分,进而减缓心肌细胞肥大[6]。

2.2miR-133与慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(CHF)是各种原因导致的心脏泵血和(或)充盈功能降低,是各类心脏疾病的终末阶段。国外有研究发现,miR-133在CHF发生、发展中起重要作用。研究结果显示,CHF患者血清miR-133相对表达量随心功能分级升高而升高,证实CHF患者血清miR-133存在明显高表达,且随病情加重而升高,提示miR-133可能参与了CHF病程的进展,并有望作为诊断CHF的生物学标志,以及用于判断其预后[7]。在CHF患者中,miR-133可以抑制EST相关基因(ERG)中mRNA和蛋白质水平的表达,调节ERG编码的钾离子通道的表达,抑制病理性QT间期延长,从而可以抑制心肌的电生理重塑,进而发挥保护性作用[8]。

2.3miR-133与病毒性心肌炎

病毒性心肌炎(VMC)是由亲心肌细胞病毒感染引起的心肌细胞炎性反应,常见病毒包括柯萨奇B组病毒、巨细胞病毒及肠病毒等的感染均可导致VMC。VMC患儿临床表现不一,严重时可引起心力衰竭、心源性休克等并发症,危及患儿生命。有研究表明,VMC患儿血清miR-133表达调控功能失常,患儿易发生恶性心律失常及心功能下降[9]。同时有研究表明miR-133通过介导凋亡相关基因在VMC小鼠心脏中的表达来降低心肌细胞凋亡[10]。

2.4miR-133与急性心肌梗死

急性心肌梗死(AMI)是目前常见的心血管疾病,心肌梗死后心室重构被认为是其发展为慢性心功能不全的主要病理机制之一。研究表明miR-133在心室重构过程中可能起到短暂且不稳定的作用,其表达的变化对心室重构的进程有一定影响[11]。

研究发现,循环miR-133a及miR-133b在诊断AMI方面具有较好的特异性和敏感性,可作为AMI诊断的生物学标志物[12]。在早期的研究中,研究人员对比了急性冠脉综合征患者体循环与冠脉循环中miRNAs的表达谱,研究发现急性冠状动脉综合症(ACS)患者冠脉循环中miR-133a的含量较体循环明显增高,这一结果可能提示:在心肌损伤时,受损细胞内的miR-133a将从损伤心肌大量释放入冠脉循环中,并最终入血液循环。另一项研究发现,钙离子可刺激细胞分泌外泌体,从而释放miR-133a。此外,有研究还发现血浆miR-133a含量与冠心病患者冠脉狭窄程度呈正相关,在一定程度上,miR-133a对于诊断隐匿性的冠心病优于eTnl。另外,miR-133a可改善粥样硬化,lncRNA牛磺酸上调基因1(TUG1)通过抑制上调miR-133a靶基因成纤维细胞生长因1(fibroblastgrowthfactor1,FGF1)的表达来改善动脉粥样硬化,提高了将TUG1作为动脉粥样硬化保护治疗策略的可能性[13]。

3、miR-133的其他功能

miR-133在肌肉发育方面发挥着重要的调控作用,对癌症的发生、发展、分化、增殖过程起着抑制作用。不仅如此,miR-133还调控机体的其他方面。研究表明,A549肺癌细胞中miR-133过表达,通过激活凋亡细胞死亡而显著抑制其增殖,提示miR-133具有抑癌作用,此外,miR-133过表达也显著抑制A549肺癌细胞的迁移和侵袭[14]。另外,miR-133a-UCP2通路通过改变炎症下游、氧化应激和能量代谢标志物参与炎症性肠病(IBD),为IBD的治疗提供新的线索和潜在的治疗靶点[15]。研究发现,肥胖患者体内的UCP2和miR-133a-3p表达下调,UCP2和NLRP3是miR-133a-3p的靶标,且NLRP3与腰围和体重增加有关,这一发现为预防和治疗肥胖提供了新思路[16]。

miR-133b不仅参与了B细胞的发育以及脂肪干细胞的分化过程,而且miR-133b能促进神经细胞的生长和分化,参与神经退行性疾病的发生。在甲基苯丙胺(MA)诱导的PC12细胞神经元损伤中,可降低miR-133b的表达水平,而过表达miR-133b可减少培养的PC12细胞的凋亡。因此,miR-133b在MA介导的神经毒性中发挥重要作用[17]。miR-133b去调控参与了帕金森病(PD)的发病机制,循环中的miR-133b在PD中显著改变,可以作为PD的生物标记[18]。间充质干细胞(MSCs)是潜在的靶向载体,对脑病有治疗作用,MSCs被用来递送miR-133b,从而提高缺血损伤中miR-133b的表达水平,进一步提高缺血性脑损伤的治疗效果[19]。Grunert等人在全基因组范围内对整个转录组进行了分析,并分析了22例非综合征型法洛四联症(TOF)患者同质组RV组织中miRNA和mRNA的关系,并对观察到的剖面与正常心脏的右心室和左心室组织的剖面进行了比较,最终发现miR-133与TOF相关,miR-133通过调节KCNJ2、FBN2、SLC38A3和TNNI1,对心脏发育和功能起着重要作用,这一发现为TOF患者畸形心脏的转录后基因调控提供了新的见解[20]。

4、讨论

通过大量查阅文献我们发现,近年来对于miR-133的研究主要集中于其作为肌肉特异性miRNA对骨骼肌、心肌发育过程及功能的调节,以及在癌症发生发展过程中发挥的作用。大量研究已经证实了miR-133发挥作用的多条调节通路,以及其靶向调控的下游分子,这为临床上治疗多种癌症及心脏疾病提供了丰富的研究思路。除此之外,有少量研究表明miR-133对神经细胞、脂肪细胞、免疫干细胞等也有相应的调节作用,广泛参与消化道疾病、神经性疾病等,但相关的研究成果较少,没有形成系统的理论体系,对这些研究课题进行深入研究,可能为相关临床疾病的治疗提供新的方法。

参考文献：

[12]张松林,范粉灵,魏峰,等.急性心肌梗死患者循环血浆中miR-133a､miR-133b表达的研究[J].中国循证心血管医学杂志,2019,11(9):1058-1061.

[17]刘海莉,李涛,王洪杰,等.miR-133b在甲基苯丙胺诱导PC12细胞凋亡中的调控作用[J].中山大学学报(医学版),2018,39(1):26-33.

罗敦雄,田睿,郑伟鸿,邱星惠,蔡丽华,张南文.miR-133生理功能的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2020,36(16):2554-2557.

基金:福建医科大学大学生创新创业训练计划基金资助项目(C19048)