首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 药学职称论文 > 套细胞淋巴瘤应用伊布替尼单药治疗的疗效与不良反应研究

套细胞淋巴瘤应用伊布替尼单药治疗的疗效与不良反应研究

2020-09-01 228 上传者：管理员

摘要：目的探讨伊布替尼单药治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效及安全性。方法回顾性分析本院接受伊布替尼单药治疗的MCL患者25例。收集患者的一般资料，按照初治/复发难治（R/R）、s-MIPI评分及MIPI-c评分对患者进行分组，计算各组患者的总缓解率（ORR）及完全缓解（CR）率。采用Kaplan Meier法进行生存分析，并观察所有患者用药后出现的不良反应、发生时间及严重程度，分析停药原因。结果初治患者ORR为62%（8/13）,CR率为15%（2/13）;R/R患者ORR为67%（8/12）,CR率为17%（2/12）。根据s-MIPI评分，低、中、高危患者的最佳疗效的ORR分别为70%、78%及33%（P=0.194）；根据MIPI-c评分，低、低中、高中、高危患者的ORR分别为67%、86%、63%和25%（P=0.240）。所有患者中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到，1年PFS率为79%,1年OS率为91%。25例患者中共发生54例次不良反应，其中轻度45例次，另9例次为严重不良反应，包括血小板下降、肺部感染各3例次，中性粒细胞下降、中枢隐球菌感染和继发恶性肿瘤各1例次。伊布替尼治疗前3个月，不良反应发生率较高，随后有所下降。有8例患者在使用伊布替尼治疗时停药，主要为疾病进展（3例）和严重不良反应（2例）等。结论伊布替尼单药治疗MCL疗效较好，大多数不良反应轻微，且随着用药时间的延长发生率逐渐降低。

关键词：
不良反应
伊布替尼
套细胞淋巴瘤
治疗结果
用药时间
加入收藏

伊布替尼（ibrutinib）作为第一代布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase,BTK）抑制剂，在多种B细胞恶性肿瘤中显示出较好的抗肿瘤活性和良好的安全性。美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）已将其批准用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL）一线治疗失败的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma MCL）、华氏巨球蛋白血症及边缘区淋巴瘤的治疗[1,2,3]。2017年11月，伊布替尼在我国批准上市用于治疗CLL/SLL及一线治疗失败的MCL。截至目前，作者暂未见国内关于伊布替尼治疗MCL疗效及不良反应的相关报道。本研究通过对MCL患者进行回顾性分析，探讨伊布替尼治疗MCL的疗效及不良反应。

资料与方法

研究对象

回顾性分析2017年11月1日至2019年7月30日于本院接受伊布替尼单药治疗的MCL患者共25例。纳入标准：经本院病理科确诊为MCL;18岁以上；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～3分；可吞服胶囊。排除标准：严重肝、肾功能不全；既往严重出血病史；未控制的房颤或其他心脏疾患；同时采用除伊布替尼外的其他抗肿瘤治疗。所有患者均接受伊布替尼560 mg·d-1治疗，po，每28 d为一个治疗周期，直至发生疾病进展（PD）或出现不可耐受的不良反应。

肿瘤分期与预后分层

根据Ann Arbor分期对患者疾病进行临床分期，依据简易MCL国际预后评分（simplified-mantle cell lymphoma international prognostic index,s-MIPI）、联合Ki-67的MCL国际预后评分（combined MIPI,MIPI-c）对患者预后进行分层[4,5]。

观察指标及疗效评价

收集患者的一般资料，观察患者用药后的客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率以及用药后出现药物相关不良反应发生的时间、严重程度和用药调整情况。伊布替尼治疗后每2个周期进行疗效评价，并复查一次病灶部位的CT，对于初诊时存在骨髓累犯的患者同时进行骨髓穿刺检查；治疗6个周期后评价其中期疗效。根据Lugano2014标准[6]评价患者疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD。ORR=(CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%,CR率=CR/（CR+PR+SD+PD）×100%。最佳疗效定义为患者开始服用伊布替尼至PD或随访终点期间记录到的最好缓解。依据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE)4.0版评估不良反应严重程度，分为1～5级，其中将CTCAE分级1～2级定义为轻度不良反应，CTCAE分级≥3级为严重不良反应。

随访和生存分析

通过电话或来院就诊的方式进行随访，所有患者均完成随访。末次随访日期为2019年11月1日。总生存期（OS）定义为患者自确诊MCL开始至死亡或末次随访的时间。无进展生存期（PFS）定义为自患者服用伊布替尼开始至PD或末次随访的时间。

统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料以率表示，采用卡方检验进行组间比较，生存分析采用Kaplan Meier法。P<0.05为差异有显著意义。

结果

一般资料

共纳入MCL患者25例，其中男性20例，女性5例。初治接受伊布替尼患者13例（52%），复发难治（R/R,二线及二线以上）患者12例（48%）。中位年龄66岁（47～77岁），<60岁7例（28%），≥60岁18例（72%）。15例患者伴其他基础疾病，包括高血压、乙型肝炎、糖尿病、陈旧性肺结核、脑梗死等。ECOG评分<2分的有22例（88%),2～3分的有3例（12%）。疾病分期以Ⅲ～Ⅳ期为主（21/25,84%），Ⅰ～Ⅱ期有4例（16%）。根据s-MIPI评分，低、中、高危患者分别有10例、9例和6例；通过MIPI-c评分，低、低中危、高中危、高危患者分别有6例、7例、8例和4例。17例（68%）患者伴骨髓累犯，胃肠道累犯8例（32%）。

疗效分析

使用伊布替尼治疗时间最短的患者为0.7个月，该患者因PD而停药；使用最长时间为23.7个月，该患者持续CR。8例停用伊布替尼的患者停药原因主要为PD(3例），其中1例患者换用来那度胺治疗再次进展后未继续治疗，2例患者因PD而死亡。有2例因严重不良反应停药，1例患者采用利妥昔单抗+来那度胺治疗后获得缓解，另1例未再接受其他治疗。有2例因个人意愿停药，均未再接受其他治疗；1例因治疗方案调整停药，调整为RDHAP方案（利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）。

初治患者治疗2个周期后，ORR达到62%(8/13），无患者达到CR。随后，有4例患者停用了伊布替尼；治疗6个周期后ORR升高至78%(7/9),CR率达到22%(2/9）。最佳疗效的ORR为62%(8/13),CR率为15%(2/13）。R/R患者在治疗2个周期后ORR为67%(8/12），无患者达到CR。随后，亦有4例患者停药，1例患者用药尚不足6个周期，因此治疗6个周期后ORR达71%(5/7），其中1例（1/7,14%）患者达到CR。最佳疗效的ORR为67%(8/12),CR率达到17%(2/12）。见图1。

根据s-MIPI评分，低、中、高危患者最佳疗效的ORR分别为70%(7/10）、78%(7/9）及33%(2/6)(P=0.194）；通过MIPI-c评分，低、低中、高中、高危患者的ORR分别为67%(4/6）、86%(6/7）、63%(5/8）和25%(1/4)(P=0.240）。

生存分析

中位随访时间为12.1个月（3.5～23.7个月）。25例患者的中位PFS和中位OS均未达到，1年PFS率为79%,1年OS率为91%。见图2。

图1伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤患者疗效评价

图2伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤生存曲线

不良反应分析

25例患者共发生54例次不良反应，其中轻度45例次，严重不良反应9例次，分别为血小板下降3例次，肺部感染3例次，中性粒细胞下降、中枢隐球菌感染和继发恶性肿瘤各1例次。所有患者不良反应发生率见图3。

图3伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤不良反应发生情况

共发生15例次血液学不良反应，以轻度为主（11/15,73%）,血小板下降发生率最高（8/25,32%）。非血液学不良反应中，轻度34例次，出血发生率最高（10/25,40%），其中牙龈出血及阴道出血各1例，其余8例均为皮肤自发性或挫伤后瘀点瘀斑。4例（4/25,16%）发生关节痛，常发部位为腕关节、膝关节。非血液学严重不良反应发生5例次，4例次为感染相关不良反应，包括肺部感染3例次，较为罕见的中枢神经系统隐球菌感染1例次。1例患者在用药4个月后确诊结肠恶性肿瘤。

15例有基础疾病的患者中，观察到7例次血液学不良反应，非血液学不良反应（出血及感染）分别有5例次和4例次。另外10例无合并症患者中共出现6例次血液学不良反应，出血及感染相关不良反应分别有5例次和3例次。

淋巴细胞绝对值增加为用药后的常见现象，本研究中不记为不良反应。共有6例患者出现淋巴细胞绝对值增加，中位达峰时间为7 d(3～9 d），其中监测淋巴细胞计数最高值达170.0×109·L-1，该患者无不适，随后复查中逐渐降低。

随着伊布替尼治疗时间的延长，各种不良反应的发生率变化如图4所示。治疗前3个月，所有不良反应的发生率高，随后不良反应种类及发生率均有下降。血液学不良反应绝大多数发生于0～3个月；非血液学不良反应中出血、乏力、关节痛、牙龈炎、肺部感染等亦常出现在治疗早期，其发生率随着治疗时间的延长而逐渐降低。

2例患者因出现4级血液学不良反应均暂停使用伊布替尼，恢复后再次原剂量给药，后续未再出现。1例患者出现3级中枢隐球菌感染，因需长时间使用氟康唑而停用伊布替尼。1例患者因出现肺部感染导致停药，另1例患者因肺部感染而暂停用药，恢复后再次原剂量使用。其余不良反应未处理或采用对症支持治疗，均未暂停用药或调整剂量。

图4伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤不同治疗时间不良反应发生率情况

讨论

目前MCL的治疗尚无国际公认的标准方案，既往以高强度的免疫化疗及巩固性自体干细胞移植为主，但较高的治疗强度限制了此类方案的应用。近年来，研究者们在R/R MCL患者中进行了多项探索，其中效果较好的为BTK抑制剂。2013年，WANG等[7]首次报道了伊布替尼单药治疗R/R MCL患者111例，ORR达68%,CR率为21%。后续多项临床研究[1,8,9]表明，伊布替尼单药治疗R/R MCL,ORR为53%～72%,CR率为19%～23%，中位PFS在13.6～14.6个月。RULE等[10]研究表明，相比二线及以上治疗，一线治疗后即采用伊布替尼缓解率更高（ORR 66.8%vs.77.8%,CR率23.2%vs.37.4%），中位缓解时间更长（16.6个月vs.35.6个月）。以上研究均提示伊布替尼已成为一线治疗失败MCL患者的理想选择，且可能尽早使用伊布替尼更能使患者获益。本研究中，R/R患者采用伊布替尼单药治疗的ORR为67%，与以上研究报道相似。

伊布替尼治疗初治MCL患者的研究较少，WANG等[11]进行的一项Ⅱ期临床研究将伊布替尼联合利妥昔单抗用于年轻初治的MCL患者，研究结果显示2周期无化疗方案后ORR高达100%,CR率亦高达88%。本研究中初治患者均为老年人，体能状态较差且难以耐受化疗或个人意愿强烈拒绝化疗，ORR为62%,CR率为15%。提示伊布替尼联合利妥昔单抗似乎可获得更好的缓解，但仍需更多临床研究进行验证。本研究中根据s-MIPI及MIPI-c评分，不同病情严重程度患者的ORR比较并无显著差异，但高危患者ORR均明显降低，分别为33%和25%，提示高危患者单药治疗可能疗效更差，但需扩大样本量进一步验证。

已有研究表明，伊布替尼可抑制MCL细胞的黏附功能，将其从组织转移到外周血[12]。伊布替尼治疗时有34%的MCL患者出现淋巴细胞绝对值增加（与基线相比增加≥50%，且超过5×109·L-1），中位达峰时间为治疗后4周，随后逐渐下降[7]。临床工作中发现这一现象不应轻易判断为PD，需结合患者症状及相关检查综合评估。

本研究中各级血液学不良反应发生率与既往研究[1,13,14]报道相似，但严重不良反应明显少于既往研究[1,13,14]报道，可能与本研究中半数患者为初治，骨髓功能相对较好有关。多项研究[1,13,14]表明，感染、腹泻、出血、乏力、恶心、关节痛、房颤均为常见的非血液学不良反应，本研究发现出血最为常见（40%），而肺部感染为最常见的非血液学严重不良反应，提示需格外重视感染情况。多项研究[9,15,16,17]一致认为随着伊布替尼用药时间的延长，大多数不良反应发生率逐渐降低。本研究同样也观察到类似情况，但高血压和大出血的发生率并未随时间而降低，仍会出现波动[1,13,14]。

多项临床研究[14,18,19,20]结果显示（随访20个月～6年），伊布替尼停药率为25%～51%，最常见的停药原因为PD(21%～45%），其次是严重不良反应（12%～32%）。而MATO等[21]研究显示中位随访时间17个月时，伊布替尼停药率高达42%，其中半数以上因严重不良反应停药，其次为PD。本研究中位随访时间为12个月，停药率为32%，主要原因为PD，其次为严重不良反应。由此可见，随着随访时间的延长，伊布替尼停药率逐渐升高，且真实世界中停药率似乎高于临床试验。

综上，伊布替尼治疗MCL疗效较好，且大多不良反应较轻微。本研究存在一定的局限性，作为单中心回顾性研究，纳入病例数相对较少；限于伊布替尼在国内上市时间仅2年，随访时间相对较短；不良反应的收集准确度及延续性不如前瞻性研究。下一步将继续增加病例数，延长随访时间，深入观察药物相关不良反应。

陈曦,雷涛,余海峰,李聪,彭帅羚,韩水云,杨海燕.伊布替尼单药治疗套细胞淋巴瘤的疗效与不良反应分析[J].中国新药与临床杂志,2020,39(08):472-477.

基金:浙江省卫生厅课题项目(2015124097)