阿维鲁单抗[1-2]是一种靶向程序性死亡受体配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）单克隆抗体，可结合PD-L1并阻断PD-L1及其程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）和B7.1之间的相互作用，导致免疫反应（包括抗肿瘤免疫反应）的恢复。阿维鲁单抗[3]已被证明具有适应性和先天性免疫功能，尽管许多设计用于干扰PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体已被批准，但阿维鲁单抗的独特之处在于它可以介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，保留本地Fc区域。因为PD-L1表达可能存在于免疫细胞中，阿维鲁单抗在理论上可能诱导免疫细胞裂解，但临床前模型和临床研究均显示[4]，阿维鲁单抗介导的PD-L1+免疫细胞的裂解很少或没有增加，其原因可能是由于PD-L1免疫细胞的密度比肿瘤细胞低。2017年，美国食品和药品监督管理局批准阿维鲁单抗上市[5]。阿维鲁单抗[2]仅在临床新药提交后52个月就获得美国食品药品监督管理局加速批准，用于治疗12岁及以上转移性梅克尔细胞癌（Merkel-cellcarcinoma，MCC）患者，也用于治疗在含铂化疗期间或之后出现疾病进展，或在含铂化疗辅助治疗后12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。阿维鲁单抗是第一个，也是迄今为止唯一一个被专门批准用于治疗转移性MCC的药物[6-7]。相关临床研究[8]表明，阿维鲁单抗可明显提高转移性MCC患者生存率，但同时大多数患者也出现了轻度至中度的药品不良事件（adversedrugevent，ADE），最常见的ADE是疲劳、乏力和瘙痒。

阿维鲁单抗上市时间短，还处于新药监测期内，尚无基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDAadverseeventreportingsystem，FAERS）进行的安全性的研究。基于此，本文通过挖掘和分析FAERS数据库中阿维鲁单抗ADE数据，旨在为其安全性以及潜在的ADE风险提供依据。

1、资料与方法

1.1数据来源与提取

以通用名“Avelumab”和商品名“BAVENCI”为检索词进行检索，收集阿维鲁单抗2017年第一季度至2024年第一季度的ADE报告，对于DEMO表进行数据处理，剔除信息不全、重复、产品问题、把产品储存错误作为ADE的报告，选择以阿维鲁单抗为首要怀疑药物的ADE报告。根据首选系统器官分类（systemorganclass，SOC）和首选术语（preferredterm，PT）对阿维鲁单抗相关ADE进行描述和分类[9]。

1.2数据处理与挖掘

（1）描述性分析：描述阿维鲁单抗的ADE报告的例数，患者基本人口学特征（性别、年龄、参考既往相关研究进行年龄分组[10]），上报人员等。（2）信号挖掘：研究采用比例报告比（proportionalreportingratio，PRR）法和报告比值比（reportingoddsratio，ROR）法进行信号检测[11]。基于比值失衡的四格表，ROR的计算公式如下：ROR=(a/c)(b/d)=adbcSElnROR=(1a+1b+1c+1d)95%CI=eln(ROR)±1.96(1a+1b+1c+1d)PRR的计算公式如下：其中，a为阿维鲁单抗的目标ADE数，b为阿维鲁单抗的其他ADE数，c为其他药物的目标ADE数，d为其他药物的其他ADE数[12]。信号判断的标准如下。（1）ROR法：a≥3；ROR值的95%CI下限>1，则提示生成1个信号。（2）PRR法：a≥3；PRR值的95%CI下限>1，则提示生成1个信号[13]。ROR法和PRR法是两种常用的ADR检测方法，计算简单、结果具有一致性，且灵敏度随着报告数的增加而升高。信号越强，提示目标药物与ADE之间的关联性越强[14]。

2、结果

2.1ADE数据处理结果

通过FAERS检索2017年第一季度至2024年第一季度ADE共计14944546份个人信息记录（DEMO），去除DEMO表中相同的病例编号，保留日期更新的报告后ADE剩余1919729例，最终筛选以阿维鲁单抗为主要怀疑药物的ADE案例1890例。对提取到的1890例阿维鲁单抗ADE报告进行初筛，筛选出a≥3的PT（共279个），最终获得221个可纳入分析的信号。

2.2ADE报告的基本特征

以2017年第一季度至2024年第一季度为检索时限，共检索到以阿维鲁单抗首要怀疑药物的ADE报告1890份，ADE报告数呈逐年上升趋势（见图1）。其中，排除性别和年龄未知者，以男性为主（63.07%），年龄集中于18～85岁（72.48%）；主要上报人群是医师（70.74%），其次为消费者（10.11%）。见表1。

2.3阿维鲁单抗相关ADE报告例次及信号强度排名前20位的风险信号

本研究共挖掘到以阿维鲁单抗为首要怀疑药物的ADE阳性信号221个，ADE报告例次排名前30位的风险信号见表2。由表2可知，PT以死亡、疾病进展、输液相关反应、腹泻、寒战及间质性肺病为主，其中死亡、疾病进展、进展性肿瘤、全身状况恶化、肌炎及周围神经病PT未收录于药品说明书。阿维鲁单抗号强度排名前20位的风险信号见表3。由表3可见，PT以副肿瘤性脑脊髓炎、多发性神经病、超进展肿瘤、自身免疫性心肌炎以及肿瘤假性进展等信号较强，其中副肿瘤性脑脊髓炎、超进展肿瘤、肿瘤假性进展、肌炎以及免疫介导性不良反应PT未被药品说明书收录。

图1阿维鲁单抗ADE报告年度分布情况

表1阿维鲁单抗相关ADE报告的基本信息

表2阿维鲁单抗相关ADE报告例次排名前30位的PT

表3阿维鲁单抗信号强度排名前20位的风险信号

2.4阿维鲁单抗相关ADE累及的SOC

经筛选，本次研究共挖掘到221个ADE阳性信号，涉及21个SOC。见表4。累计报告数较多的SOC为各类检查、各类神经系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应以及呼吸系统、胸及纵隔疾病等。

表4阿维鲁单抗相关ADE信号累及的系统器官

3、讨论

大量研究[15-16]通过分析FAERS中的数据，可以识别出药物的潜在安全问题，监测药物的使用情况和效果，并采取必要的监管措施。

3.1ADE报告基本情况分析

经整理和筛选，本研究最终收集1890份以阿维鲁单抗首要怀疑药物的ADE报告，挖掘到ADE阳性信号221个。从报告的年度分布来看，阿维鲁单抗相关ADE报告数呈逐年上升趋势，说明阿维鲁单抗的临床应用越来越广泛。ADE报告人群中男性多于女性，患者以18～85岁人群为主，考虑老年患者机体和组织器官对阿维鲁单抗的代谢和耐受力下降，转移性MCC多发生在暴露阳光下的老年人和免疫抑制的个体[17-19]，这与ADE高发年龄段在65～85岁（47.72%）相吻合。ADE主要由医师上报，其次为消费者，考虑阿维鲁单抗为静脉输注给药，大多数患者在医疗机构用药，对于速发型ADE，医师与护士可以第一时间知晓并上报，对于迟发型ADE，患者下一周期化疗入院时，医师通过询问病史知晓并上报；或者患者用药后自行上报用药后出现的ADE。

3.2重点关注的ADE信号分析

根据阿维鲁单抗说明书，阿维鲁单抗最常见（≥20%）的不良反应包括疲劳、输液相关反应、周围水肿、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、皮疹、食欲下降、天冬氨酸氨基转移酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、贫血以及血小板减少症等。本次研究结果与阿维鲁单抗说明书基本一致，说明本次研究结果的可信度较高。本次研究共挖掘出221个ADE信号，涉及21种SOC，反映出阿维鲁单抗导致的ADE可能累及全身多个系统，提示临床在使用阿维鲁单抗时应全面监测患者ADE的发生情况，并及时实施干预措施。本研究中死亡是发生频次最高的PT，是本研究重点关注的信号之一。最新的转移性MCC分期系统估计[20]，MCC患者的5年总生存率为71.40%；同时，转移性尿路上皮癌[21]客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为40%～50%，中位总生存期（overallsurvival，OS）为14～15.2个月，但5年总体生存率<10%，基于其高病死率，阿维鲁单抗用药期间出现的死亡，不排除与疾病的自身进展有关。另外，应用阿维鲁单抗的患者中不乏85岁及以上的老年患者，该年龄段的患者对药物的耐受性及预后更差，其死亡风险也更高。经分析，在221个PT中，信号强度排序第一位的为副肿瘤性脑脊髓炎，排名第二位为多发性神经病。副肿瘤性脑脊髓炎尚未载明于阿维鲁单抗说明书，是本研究重点关注的信号。副肿瘤性脑脊髓炎[22]是肿瘤对神经系统的远隔效应，部分肿瘤可以表达多种神经元抗原，诱导免疫系统产生针对这些神经元抗原的自身抗体，多重肿瘤相关的抗神经元抗体阳性十分罕见[23]。副肿瘤性脑脊髓炎作为一种罕见病[24]，是副肿瘤性神经综合征的高危表型，可单独发生或累及其他部位，临床表现包括迟缓性或痉挛性四肢轻瘫或截瘫、肠道或膀胱功能障碍以及感觉丧失。文献报告[25]恶性肿瘤患者伴周围神经病的发生率为1.7%～16%，其原因包括肿瘤压迫、肿瘤直接浸润、肿瘤远隔效应、肿瘤营养不良、肿瘤放化疗后以及肿瘤后免疫功能低下导致的机会感染等。有一篇病例报告[26]：1例70岁男性转移性MCC患者，在第4剂阿维鲁单抗给药后出现复视，随后停药。7个月后，重新开始阿维鲁单抗治疗，随后出现新的神经系统不良事件：重度脱髓鞘性多发性神经病变合并眼肌麻痹。该报告报告了与阿维鲁单抗相关的严重脱髓鞘性多发性神经病和脑神经病变，为免疫检查点抑制剂免疫相关神经不良事件的演变谱提供了新的线索。因此对于发生经确认的多发性神经病，出现2级神经毒性，停用阿维鲁单抗，对于3～4级神经毒性，应永久停用阿维鲁单抗。

3.3阿维鲁单抗说明书未载入的ADE风险信号

除死亡、副肿瘤性脑脊髓炎PT外，本研究还发现多个阿维鲁单抗说明书未载入的ADE风险信号，如超进展肿瘤、肿瘤假性进展、肌炎、免疫介导性不良反应、周围神经病变等。肌炎报告例次较高，且信号强度较高，是本研究重点关注的新发现ADE信号。同时肌炎属于免疫系统疾病，吻合了风险信号较高的免疫介导性不良反应。查阅相关文献[27]，PD-1抑制剂在抗肿瘤的同时，其也会激活人体自身免疫系统，导致机体一些正常的细胞也受到免疫系统的攻击，引起这种独特的免疫相关不良反应的发生，称为免疫相关的不良事件。特发性炎症肌病（idiopathicinflammatorymyopathies，IIMs）[28-29]为一组临床异质性免疫疾病，常累及骨骼肌、皮肤、关节、肺脏、心脏等器官，临床分为皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导坏死性肌病、多发性肌炎、包涵体肌炎等亚型，严重的免疫相关的不良事件可能会危及患者的生命，也是造成患者死亡的原因之一。因此在阿维鲁单抗的使用过程中，特别是联合使用其他PD-1抑制剂时，临床用药过程中严密监测免疫相关指标，注意免疫联合用药叠加的相关不良反应，一旦出现可疑的肌炎症状，尽早明确诊断，积极治疗，预防或减少免疫相关的不良事件的发生仍是关键。本研究中按SOC分类ADE数排序，排名前几位的依次为各类检查、各类神经系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应以及呼吸系统、胸及纵膈疾病等。其中各类检查与说明书中记载的天冬氨酸氨基转移酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、贫血以及血小板减少症相近，全身性疾病及给药部位各种反应与说明书中记载的疲劳、输液相关反应、周围水肿相近。新的不良反应主要集中在免疫系统疾病；死亡可能属于疾病本身的病程进展而不属于新的ADE。建议临床用药时，根据患者的实际情况，充分考虑阿维鲁单抗可能导致的不良反应进行药物治疗。本研究还存在一定局限性：第一，本研究中收集的ADE数据来源人群主要是欧美国家。第二，FAERS为自发报告系统，数据存在漏报、报错、信息缺失等局限性。第三，患者存在阿维鲁单抗联合用药的情况，目前仍无法明确区分ADE来源于目标药物。

综上所述，本研究基于美国FAERS数据库，采用ROR法与PRR法相结合的ADE信号挖掘方法，所得结果除阿维鲁单抗说明书已载入的ADE外，还挖掘出了死亡、副肿瘤性脑脊髓炎、肌炎、免疫介导性不良反应、周围神经病变等多种新的ADE风险信号，在一定程度上弥补了阿维鲁单抗临床安全性研究的不足，也为临床安全使用该药提供了参考。建议临床在使用阿维鲁单抗过程中，加强监测免疫相关指标，一旦发生免疫相关不良反应，及时予以干预，以保障患者用药安全。

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基金资助:2022年度精益化用药-石药专项科研基金资助项目(JY202230);

文章来源:顾永政,凌涛,陈刚.基于FAERS数据库的阿维鲁单抗不良事件风险信号挖掘与分析[J].中国药物应用与监测,2025,22(05):958-962.