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基于健康暴露限度计算抗体偶联药物的OEL的毒理试验

2025-04-16 112 上传者：管理员

摘要：抗体偶联药物是指通过连接子将小分子化合物偶联至靶向性抗体的一类生物技术药物，旨在增强药物靶向性和稳定性、减少不良反应、提高治疗指数。为了平衡抗体偶联药物的药效和毒副作用，药物研发人员会设计并合成各种新化合物，接触这些新化合物的防护级别需要根据职业接触限值确定。新兴的生物技术公司由于毒理试验和相关数据的缺乏，无法使用职业接触限值现有计算方法。因此，从抗体偶联药物的主要毒性风险源头出发，一种基于健康暴露限度计算职业接触限值的新方法被提出。

关键词：
健康暴露限度
抗体偶联药物
毒副作用
毒理试验
职业接触限值
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抗体偶联药物[1]（AntibodyDrugConjugate,ADC）通过连接子（Linker）将小分子化合物（payload）偶联至靶向性抗体（Antibody）。自2000年第一个ADC上市以来,全球已有12种ADC获批上市。国内已有2个进口、1个国产ADC获批上市[2],另有数百个ADC正在进行临床试验。为了平衡ADC的药效和毒副作用,Biotech在研发时会设计并合成各种新化合物,包括单独的或偶联的抗体、连接子、payload等。从职业健康危害层面而言,这些新化合物对人体的健康影响各异,需要根据各自的职业接触限值（OccupationalExposureLimit,OEL）确定相应的职业健康防护级别。跨国医药公司（BigPharma）由于技术和资金的优势,可以投入巨大的资源进行非临床体外（vitrotest）和体内（vivotest）毒理试验,获取剂量效应参数来计算新化合物的OEL,包括未观察到不良反应的剂量水平（NoObservedAdverseEffectLevel,NOAEL）、观察到不良反应的最低剂量水平（LowestObservedAdverseEffectLevel,LOAEL）和一系列安全系数。从抗肿瘤药物非临床评价指导原则中关于一般毒理学的描述可知,确定NOAEL或LOAEL的毒理试验不是必须进行的,这进一步增加了计算新化合物OEL的难度。同时,Biotech在新化合物早期研发阶段往往没有类似资源进行一系列vitrotest和vivotest毒理试验,为了保护研发人员的职业健康,研究了一种如何从有限的毒性数据中通过基于健康暴露限度（HealthBasedExposureLimit,HBEL）计算OEL的方法。

1、现有计算方法

公式1展示了新化合物OEL的现有计算方法：OEL=(NOAEL×BW)/((SF)n×V)(1)式中,NOAEL：未观察到不良反应的剂量水平;BW：人员体重（男性：70kg;女性：50kg）;（SF）n：相关安全系数,可以包括（SF）1：物种差异安全系数、(SF)2：人间差异安全系数、(SF)3：剂量效应参数差异安全系数等;V：一个工作日内呼入的空气（10m3/d）。以罗氏的恩美曲妥珠单抗（TratuzumabEmtansine）为例,安全数据表（SafetyDataSheet,SDS）中公布OEL为0.3μg/m3,但没有公布NOAEL数值,表明恩美曲妥珠单抗属于强效的极其危险的活性药物成分。选取HNSTD为0.5mg/kg,BW为70kg,(SF)1为12,(SF)2为10,(SF)3为10,V为10m3,通过公式1计算得出OEL为2.9μg/m3,计算结果显示其为中等至高度危险的活性药物成分,如表1所示。以西雅图遗传学公司的本妥昔单抗（BrentuximabVedotin）为例,SDS中公布OEL处于0.1～1μg/m3,但没有公布具体数值,表明本妥昔单抗属于强效的极其危险的活性药物成分。选取HNSTD为15mg/kg,BW为70kg,（SF）1为5,（SF）2为10,（SF）3为10,V为10m3,计算得出OEL为210μg/m3,计算结果显示其为非强效的低危害活性药物成分。两款ADC公布的OEL数值与计算结果对比可知,罗氏公司和西雅图遗传学公司内部的计算方法可能采用了更多的安全系数,但并未公开。从上述的案例可知,现有OEL计算方法想要获得准确的结果需要非常详实的剂量效应参数来支撑,而这些参数的获得背后需要大量的非临床体外和体内毒理试验。另外,相关安全系数的选择和数值的确定,也需要公司根据经验积累和专业判断建立自己的纳入标准。Biotech在新化合物早期研发阶段,若想要依据现有方法计算OEL,会面临诸多实际困难。

表1新化合物OEL分类表

2、新的计算方法

ADC的主要毒性风险来自payload,目前ADC使用的payload主要分为两类,以奥瑞他汀类衍生物（Auristatins）和美登素类衍生物（Maytansinoids）为代表的微管蛋白抑制剂和以卡奇霉素（Calicheamicins）和喜树碱衍生物（Camptothecin）为代表的DNA损伤剂。在微管蛋白抑制剂或DNA损伤剂的基础上设计新化合物,Biotech在早期研发阶段为了验证新化合物是否满足安全性的指导原则,会选择进行一些典型的揭示其是否具有基因毒性、生殖毒性、致癌性的毒理试验。依据相关试验结果,提出了一种通过HBEL计算OEL的新方法,如公式2所示。第一步,判定新化合物是否有基因毒性。当细菌回复突变（Ames）试验、体外染色体畸变试验和体内微核试验都为阳性结果时,可判定具有基因毒性。第二步,判定新化合物是否有生殖毒性。当胚胎－胎仔发育毒理试验在一种动物种属已显示胚胎－胎仔致死性或致畸性的阳性结果时,确认生殖毒性。第三步,判定新化合物是否有致癌性。当动物致癌性试验显示阳性结果时,确认致癌性。只要满足以上任意一条,HBEL取1μg/day。OEL=HBEL/V(2)式中,HBEL：基于健康暴露限度剂量水平;V：一个工作日内呼入的空气（10m3/d）。当没有明确的试验确认新化合物具有基因毒性、生殖毒性、致癌性时,但有资料或证据显示其很可能或可能具有基因毒性、生殖毒性、致癌性中任意一条时,HBEL取10μg/day。最后,当新化合物以上都不符合时,HBEL取100μg/day。继续以恩美曲妥珠单抗和本妥昔单抗为例,查看恩美曲妥珠单抗的SDS可知,Ames试验为阴性结果,排除基因毒性。胚胎－胎仔发育毒理试验为阴性结果,排除生殖毒性。致癌的证据有限,排除致癌性。但其被推测为人类生殖毒性物质,可能损害生育能力,可能损害未出生的孩子,所以HBEL为10μg/day,V为10m3,计算得出OEL为1μg/m3,与公布的0.3μg/m3相近。查看本妥昔单抗的SDS显示,胚胎－胎仔发育毒理试验结果为胚胎－胎仔致死,确认生殖毒性。所以HBEL为1μg/day,V为10m3,计算得出OEL为0.1μg/m3,与公布的0.1～1μg/m3相近。总结可知,新计算方法从ADC主要毒性风险源头出发,根据有限的基因毒性、生殖毒性、致癌性的毒理试验结果确定对应的HBEL数值,进而计算得出新化合物的OEL。从上述的案例可知,相对于现有计算方法,新方法所需资源较少,结果具有准确性,特别适合Biotech在ADC新化合物早期研发阶段使用。

3、结束语

ADC新化合物对人体的健康影响各异,需要根据职业接触限值确定研发人员的职业健康防护措施。从ADC主要毒性风险出发,新计算方法通过基于健康暴露限度计算职业接触限值,有效保护研发人员的职业健康。相较于现有方法,新计算方法所需毒理试验资源较少,结果准确可信,特别适合ADC早期研发阶段使用。

参考文献:

[1]曾弘烨,宁文静,罗文新.ADC药物的抗体组成及其作用靶点研究进展[J].中国生物工程杂志,2022(5):69-80.

[2]武刚,付志浩,徐刚领,等.抗体偶联药物研发进展[J].生物医学转化,2021,2(4):1-11.

文章来源:唐波.基于健康暴露限度计算抗体偶联药物的OEL的毒理试验[J].中国品牌与防伪,2025,(04):77-79.